II. Sinteza și secreția de insulină
Insulina molecula construit din două lanțuri de peptide: lanț A include un 21 amino lanț reziduu de acid B - 30 Reziduuri. Lanțurile sunt interconectate prin două punți disulfidice. Insuline multe animale sunt foarte similare în structura primară. Deoarece insulina umană este insulina porcină cea mai asemănătoare, diferența are o singură poziție: În circuit, o poziție 30 (restul terminal-C) - Thr la om, porc Ala:
formarea de insulină din proinsulină. Săgețile indică legăturile peptidice hidrolizată.
Insulina este produsă din preproinsulină în rezultatul modificării post-translațională. gena preproinsulină in genomul uman este reprezentat de un singur exemplar. În prezent, au studiat intensiv structura regiunii și mecanismele de reglementare a genei insulinei promotor.
Sinteza se produce pe poliribozomilor preproinsulină, asociate cu reticulul endoplasmic. Preproinsulină intră în reticulul lumen, unde secvența lider este clivat din ea - fragmentul N-terminal care conține 24 de resturi de aminoacizi. Proinsulina rezultat (86 reziduurile) este deplasat în lumen la aparatul Golgi unde ambalate în granule secretoare. În aparatul Golgi și granulele secretorii are loc conversia proinsulinei în insulină. Aceasta implică două endopeptidase: prohormonul convertase 2 și 3 (PG3 și SG2, acesta din urmă SG1 este numită). Aceste enzime descompun relația Arg32-Glu33 și Arg65-Gli66. Apoi resturile C-terminale Lys și Arg sunt scindate prin carboxipeptidază E (CP-E, de asemenea, cunoscut sub numele de CP-H) [E și H - lat.]. Această enzimă se găsește în multe alte organe, în cazul în care participă la procesarea unui număr de hormoni și neurotransmițători.
astfel conținute în granulele secretorii (și sunt secretate din ele), insulină și peptidă-C în cantități echimolare. Pentru o perioadă îndelungată, peptidă C este considerată ca o substanță fiziologic inactivă. Cu toate acestea, recent, sa descoperit că el a fost în concentrații fiziologice stimulează absorbția glucozei de către celulele musculare umane sanatoase si pacienti VOL aproximativ în aceeași măsură ca și insulina.
Tabelul 1. Genele induse de glucoză și insulină
După stimularea cu glucoză insulină eliberată rapid din granulele secretorii, iar cantitatea de ARNm insulină în celulă crește ca rezultat al activării transcripției și pentru stabilizarea ARNm. Activarea transcripției necesită formarea metaboliților de glucoză în faza glicolizei. Sinteza și secreția de insulină conjugat nu sunt procese ferm. De exemplu, în absența Ca2 + în mediul de glucoză nu stimulează secreția de insulină, în timp ce sinteza este activată. Glucoza stimulează sinteza ARNm insulină după incubare prelungită (2 - 72 ore). După incubare timp de 1 chasa orice creștere semnificativă a ARNm nu are loc și în același timp, încorporarea aminoacizilor marcați în creșterile proinsulina în 10 - 20 de ori. Astfel D actinomicină (inhibitor al transcripției) nu inhibă sinteza proinsulina. Din aceasta rezultă că stimularea sintezei inițiale (până la aproximativ 20 de minute după adăugarea de glucoză) se face cu ajutorul unui ARNm preexistent și reglementată la nivel de translație.
Secreția de insulină și peptidă-C are loc prin exocitoză. soluție de insulină formează cu ușurință unități oligomerice, preferabil dimeri și hexameri; ioni de zinc promova o astfel de agregare. Într-o astfel de formă, insulina stocată în granule secretoare. După secreția conținutului de granule în sânge oligomeri se descompun.
Glucoza, aminoacizi (în special arginină și lizină), corp cetonă, și acizi grași în concentrații fiziologice pentru a stimula secreția de insulină și stimularea aminoacizilor, corpilor cetonici și acizi grași prezentate la specific (substimuliruyuschey) concentrația de glucoză. Lactatului, piruvatului, glicerol nu este afectată. Glucoza este principal al secreției de insulină.
Figura prezintă modificările concentrației de insulină în sânge după mese. Concomitent cu stimularea b a celulelor p secreta insulina este inhibată secreția de glucagon unei celule ale insulelor Langerhans:
Modificări ale concentrației de glucoză din sânge, insulină și glucagon după primirea pischi.1 U insulină conține proteină insulină 0.4081 mg.
Timpul de înjumătățire plasmatică al insulinei în sânge - 3-10 min, C-peptid - 30 min. Sânge pentru o singură trecere prin ficat pierde până la 60% insulină. În rinichi este amânată până la 40% din insulina conținută în sânge care curge prin rinichi, în glomeruli și insulină filtrată, și apoi, împreună cu alte proteine urina primara (albumina, hemoglobina, etc.), și prăbușiri resoarbe în celulele tubilor proximali.
Reglarea secreției de insulină depinde de b Sistemul glyukozosensornoy care asigură celulelor p proporționalitate între concentrația de glucoză din sânge și a secreției de insulină. b Consumul de glucoză se produce celule p cu participarea GLYUT1 (transportorul principal de glucoză în om b celulele p) și, eventual, GLYUT2. Acest pas nu este limitativ: concentrația de glucoză în celula egalizat rapid cu o concentrație în sânge. In celulele p b, glucoza este transformată în glucoză 6-fosfat glucokinaza (hexokinază IV, în organele glyukozosinteziruyuschih - ficat, rinichi) care au un nivel ridicat de glucoză Km - 12 hexokinaze mM (Km I, II și III - de la 0,2 până la 1,2 mM). În consecință, rata fosforilarii glucozei depinde practic liniar de concentrația sa în sânge. Mai mult glucokinaza in b celulele p - limitarea unității glicoliza. Prin urmare, probabil, glucokinază primar (dar nu singurul) b celulele p element al sistemului glyukozosensornoy. mutații glucokinază conduc la dezvoltarea unei forme de diabet zaharat - diabet zaharat de tip I la adulți (MODY).
Specific mannoheptulose inhibitor glucokinazei suprimă stimularea glucozei a sintezei și secreției de insulină. Acest lucru indică faptul că semnalele directe care reglează sinteza și secreția de insulină, se formează ca rezultat al metabolismului glucozei. Natura acestor molecule nu este cunoscută. Conform noțiunilor existente, rolul acestor molecule pot efectua ATP (mai precis - raportul [ATP] / [ADP]). Ipoteza este confirmată de faptul că secreția de insulină este stimulată doar substanța metabolizabiiă - surse de energie. De exemplu, glucoza, glyceraldehyde stimulează secreția proporțional cu rata metabolismului lor. Glicerolul nu este metabolizat în celulele B (glitserolkinazy activitate scăzută) și nu stimulează secreția de insulină. Cu toate acestea, după tratamentul cu un adenovirus recombinant conținând gena bacteriană glitserolkinazy, celulele dobândesc capacitatea de a răspunde la glicerol secreției de insulină în aceeași măsură ca și asupra glucozei.
Un număr de puncte de date pentru a participa la reglarea secreției de insulină nu numai de glicoliza, dar, de asemenea procese mitocondriale. În special, acesta poate fi anaplerotic esențial (înlocuit compensarea) reacția: oxaloacetatului, piruvatul ®, ® o-ketoglutarat glutamat. Aceste reacții cresc cantitatea de componente ale ciclului citrat, și, prin urmare, puterea. secreția de insulină stimulată de glucoză este îmbunătățită prin anumiți aminoacizi, acizi grași, corpilor cetonici :. Tone de. în stimularea secreției este implicat nu numai glucoza, dar energia principală. Cu alte cuvinte, secreția de insulină este proporțională cu conținutul caloric al alimentelor consumate. Oxidarea energiei primare în ciclul acidului citric, reacțiile anaplerotic îmbunătățite poate duce rapid la o schimbare în relația de ATP / ADP și NADH / NAD + în interiorul celulei. Modificarea concentrației acestor substanțe, la rândul său conduce la apariția semnalului doilea mesageri (eventual -. Ca2 + cAMP, diacilglicerol, inozitol-3-fosfat), care include un proces de exocitoza granulelor de insulină.
Mecanisme de activare a exocitoză rămân neclare. O serie de date experimentale indică implicarea Ca2 + / dependentă de calmodulin protein kinază (KaMPK) și polifuncțional KaMPK II, care se gaseste in insulele sobolani si glucoza activat.
Glucokinase - mecanism de bază elementul glyukozosensornogo b celulele p - există, de asemenea, într-o și accelerează glicoliza celulelor p proporția concentrației de glucoză extracelular, iar cele din celelalte celule. Intre timp secretia de hormoni (insulina si glucagon, respectiv) stimulate de glucoză și reprimată b într-un celulele p celulele p. Poate că acest lucru se datorează faptului că în b celulelor p, spre deosebire de celulele p, activitate foarte mare de carboxilaza piruvatului (enzima anaplerotic), comparabil cu activitatea din celule, care sunt caracterizate prin gluconeogenezei (ficat, rinichi). Astfel, există proporționalitate între creșterea concentrației de citrat și malat în celule și secreția de insulină. S-ar putea crede că anumiți metaboliți ai acestor cai sau activarea asociată mecanismului de transfer-piruvat malat implicat în conjugare cu stimulul secreției de insulină.
Populația b celulelor din insulele uniforme. In particular exista celule cu sensibilitate diferită la glucoza. Acesta este un alt element glyukozosensornogo mecanism: la concentrații mari de glucoză crește numărul de celule care secretă insulină.
Violarea secreției de insulină - este una dintre cauzele diabetului zaharat non-insulino dependent.