heterogenitate genetică. Clinica boli monogenice.
Pentru majoritatea bolilor ereditare monogenice caracterizate prin heterogenitate genetică. Acest lucru înseamnă că aceleași manifestări clinice ale bolii pot fi cauzate de diferite defecte genetice. Acesta poate fi mutatii in mai multe gene (locus eterogenitatea) sau mutații diferite în aceeași genă (heterogenitatea alelică).
Identitatea manifestărilor clinice ale bolilor ereditare în prezența eterogenitate locus se datorează în principal unitate mecanisme patogenice. Astfel, produsele de gene proteinacee poate funcționa în aceleași țesuturi ca și proteine structurale cu funcții similare cuprind sisteme enzimatice care furnizează diferite stadii ale unei singure căi sau catabolism substraturi sunt proteine de transport pentru un anumit grup de sisteme enzimatice.
Un exemplu este un genetic locus eterogenitate Dejerine-Sottas. caracterizate prin demielinizare congenitală a nervilor periferici. Manifestările clinice ale acestei boli apar în prezența unei mutații într-una dintre cele patru gene:
1) gena, proteina mielinei periferice (RMR22) localizată în cromozomul 17 regiunea p1 1.2-12;
2) gena, proteina bazică a mielinei (Po), cartografiată pe cromozomul 1;
3) proteina gena timpurie a mielinei (EGR2), localizată pe cromozomul 10;
4) periaksina gena (RRH) detectate pe cromozomul 19.
Asemănarea dintre manifestările clinice ale acestor diferite variante genetice datorită unității lor mecanismelor patogenetice. Sa demonstrat că toate cele patru gene responsabile pentru boala sunt exprimate in teaca de mielină a nervilor periferici, a căror deficiențe funcționale duce la apariția simptomelor de polineuropatie identice congenital. Un alt exemplu de eterogenitate locus poate servi un grup de boli ereditare ale retinei retinita -pigmentnyh, dintre care o manifestare clinică majoră este o scadere progresiva a acuității vizuale datorită proceselor photoreception depreciate. Acum s-a demonstrat că există, cel puțin 24 gene diferite, în care mutațiile conduc la perturbarea funcționării produselor proteice implicate în photoreception ca proteine structurale, enzime și coenzime.
Prezența eterogenitate alelice este tipică pentru aproape toate bolile ereditare monogenice. In cele mai multe cazuri, prezența unor mutații diferite în aceeași genă determină o creștere rapidă a bolilor cu simptome clinice similare, de la ușoare variații în gradul procesului de generalizare și severitatea, diversitatea fenotipică Acest lucru se datorează următoarelor motive;
1) Mecanismul de acțiune al mutațiilor asupra procesului de translație a produsului proteic (unele mutatii pot cauza absenta completa de proteine, în timp ce altele pot duce la o reducere a valorii sale, iar dimensiunile a treia determină alterarea ARNm);
2) prezența unuia sau a mai multor gene modificator care reglează expresia genei mutante;
3) diferențele în gradul de încălcare a funcțiilor de proteine ca mutatii care modifică secvența de aminoacizi a domeniilor individuale.
Este demonstrat că manifestarea clinică a bolilor. cauzata de mutatii missense sunt în general mai puțin pronunțată decât în cazul mutațiilor nonsens sau mutații splicing. Uneori, la pacienții cu boli ereditare autozomale recesive se găsesc diferite alele mutante ale aceleiași gene. Tabloul clinic în aceste heterozigoții compusului diferă în severitatea tabloului clinic in homozigoti pentru fiecare dintre alele.
Cu toate acestea, în unele cazuri, mutatii in diferite parti ale genei pot fi responsabile de apariția unui complet diferite boli. Ca un exemplu, două boli de plumb - atrofie musculară spinală-bulbare și sindromul feminizare Kennedy testikulyarioy cauzate de mutații diferite în hărțile genei receptorilor androgeni la cromozomul X. Prima boala este asociata cu deteriorarea neuronilor motori ai măduvei spinării și trunchiul cerebral si se manifesta prin slăbiciune musculară și atrofie a mușchilor brâul umerilor, tulburări de înghițire și de respirație, ginecomastie și o serie de alte simptome. mutatii de tip in gena in aceasta forma amiotrofiile spinale se referă la gruparea „dinamică“ și se caracterizează prin creșterea numărului de trinucleotidice CAG-repetiții în primul exon al genei. A doua boală aparține unui grup de sindroame, tulburări ale diferențierii sexuale, principalele manifestări ale care sunt legate de insensibilitatea receptorilor androgeni la DHT. Astfel, la un cariotip uman de sex masculin (46, XY) format de organele genitale externe de tip feminin, cu toate acestea, se termină orbește vagin și uter offline. Principalul tip de mutatie in gena in aceasta patologie substituțiilor nucleotidice puncte unice care duc la inactivarea receptorilor androgeni.