Natura substanței etoposid
Agentul antitumoral de origine vegetală, derivat semisintetic al podofilotoxina. Este solubil în metanol și cloroform, puțin solubil în etanol, puțin solubil în apă și eter.
farmacologie
Actiunea farmacologica - anti-tumoral.
Fazospetsifichnoe exercită un efect citotoxic (efect asupra celulelor în S târziu și în faza G2 a ciclului celular). Efectul asupra celulelor este dependentă de doză. La concentrații ridicate (10 mcg / ml sau mai mult) cauzează liza celulelor care intră în mitoză în etapa. La concentrații scăzute (0.3-10 micrograme / ml) inhibă intrarea celulelor în profaza mitozei. Efectul macromoleculară predominant al etoposidului este efectul asupra ADN-ului. Activitatea topoizomerazei Inhibă acționând asupra spațială (topologică) structura enzimei, dă astfel procesul de replicare a ADN-ului. inhibă ciclul celular, întârziind proliferarea celulelor. Poate inhiba transportul de nucleotide, inhibând astfel sinteza ADN-ului și reparații.
Absorbția variabilă ingestiei din tractul gastrointestinal (scade cu creșterea dozei), biodisponibilitatea în medie a fost de 50% (de la 25% până la 75%). După on / în cinetica etoposid descrie modelul bifazică cu T1 / 2 în faza 1 de aproximativ 1,5 ore, la terminal. - 4.11 ore clearance-ul total de 33-48 ml / min sau 16-36 ml / min / m 2. clearance-ul total și un T1 / terminal 2 nu depinde de doza în intervalul de doze de 100-600 mg / m 2. nu se acumulează în plasmă atunci când se administrează timp de 4-5 zile într-o doză de 100 mg / m 2. volumul de distribuție la echilibru stat este 18-29 litri sau 7-17 l / m 2. trece jos prin BBB. Concentrațiile din tumorile de țesut fluid și creier cefalorahidian este mai mică decât în plasmă. Legarea de proteinele plasmatice este de 97%. O corelație directă între rata de legare a etoposid și nivelul albuminei serice la pacienții cu cancer și la voluntari sănătoși. Fracția nelegata etoposidului la pacienții cu cancer este in mare masura corelata cu nivelul de bilirubina. Acesta este metabolizat în ficat. Excretată de rinichi (44-60%, din care 67% - nemodificat), fecale (până la 16% - în formă nemodificată și ca metaboliți) prin biliară - 6% sau mai puțin.
Efecte cancerigene, mutagene, efecte asupra fertilității
Au fost efectuate studii de carcinogenitate etoposid la testele pe animale de laborator. Etopozida este considerat un posibil cancerigen pentru oameni.
Etopozida a arătat efecte mutagene și genotoxic într-o serie de teste, inclusiv în testul Ames, un test de schimb sora cromatidelor si un test de mutatii genetice in celulele ovariene de hamster chinezesc, testul aberațiilor cromozomiale la șoarece sau șobolan celule embrionare și celule hematopoietice umane.
Când etoposid administrat intraperitoneal la șoareci într-o doză de 1 mg / kg (1/16 RDCH) pe 6, 7-a zi sau a 8-a sarcinii, au fost de asemenea raportate embriotoxic sau teratogen (tulburări de formare a craniului, anomalii ale scheletului semnificative); Administrarea intraperitoneală de 1,5 mg / kg (1/10 RDCH) la a 7-a zi a sarcinii a dus la o creștere a incidenței deceselor intrauterine, malformații și scăderea în greutate a fructului.
Aplicarea substanței Etoposide
Tumorile cu celule germinale testiculare și de ovar, cancerul pulmonar, cancerul glandei corticosuprarenale, cancer de vezică urinară, monoblastic acută și leucemia mieloblastică, limfom Hodgkin, boala Hodgkin, sarcom Kaposi, sarcomul Ewing, cancer de stomac, horionepitelioma, neuroblastom.
Contraindicații
Hipersensibilitate exprimat mielosupresia (leucopenia mai mică de 1,5 x 10 9 / l, trombocitopenie minimum 75 x 10 9 / L), infecții acute, rinichi și / sau insuficiență hepatică.
Limitări la utilizarea
Alcoolism, epilepsie, copii de până la 2 ani (siguranța și eficacitatea nu sunt determinate).
Aplicarea sarcinii și alăptării
Contraindicat în timpul sarcinii (posibile, efecte mutagene, teratogene cancerigene).
La momentul tratamentului trebuie să se oprească alăptarea (nu se cunoaște dacă etoposidului se excretă în laptele matern).
Efectele secundare ale substanței etopozida
Conform datelor combinate ale diferitelor studii care implica 2081 de pacienți care au primit etopozida ca monoterapie atât în interior cât și pe / în utilizarea diferitelor regimuri de dozare in tratamentul diferitelor tumori maligne au fost observate următoarele reacții adverse.
Toxicitate hematologică: leukopenia mai mică de 1 x 10 9 / L (3-17%), leucopenia puțin 4 x 10 9 / l (60-91%), trombocitopenie, mai mică de 50 x 10 9 / L (1-20%), trombocitopenie mai puțin 100 x 10 9 / l (22-41%), anemie (0-33%).
Mielosupresia este dependent de doză și efect de limitare a dozei. În cazul reducerii maxime a granulocitelor leucopeniei observate în mod tipic 7-14 zile după administrare. Cel mai scăzut nivel de trombocite observate după 9-16 zile de la administrare. Restaurarea funcției măduvei osoase este de obicei la a 20-a zi. Despre mielosupresie cumulativă a fost raportată.
cazuri rare de leucemie acută au fost marcate (ca fază predleykoznoy sau nu) la pacienții tratați cu monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antitumorale etoposid.
Toxicitatea gastro-intestinale: greață și vărsături (31-43%), dureri abdominale (0-2%), anorexie (10-13%), diareea (1-13%), stomatita (1-6%), hepatotoxicitate (0 -3%), inclusiv: hiperbilirubinemie tranzitorie, transaminaze hepatice crescute.
Greață și vărsături - severitate mai frecvente efecte secundare, de obicei, ușoare sau moderate care au necesitat întreruperea tratamentului la 1% dintre pacienți, de obicei ușor mai pronunțat când este administrat oral decât atunci când pe / în introducere. Pentru a controla aceste reacții adverse sunt prezentate antiemetice.
După rapidă / în hipotensiunea tranzitorie observată nu este asociată cu cardiotoxicitate sau ECG -change. Pentru a preveni această complicație recomandată perfuzie etoposidului lent (peste 30-60 min). Când o perfuzie este oprită în mod normal, hipotensiune și fluide sau altă terapie de susținere injectată este efectuată. Când reluarea introducerea vitezei de perfuzare trebuie redusă.
Reacții alergice: (1-2%).
Reacții anafilactoide: frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee, și / sau scăderea presiunii arteriale - au fost observate la pacienții cu 0.7-2% greutate / greutate și etoposid administrat ≤1% dintre pacienții cu ingestie. Aceste reacții observate în mod tipic în timpul sau imediat după administrarea de etopozida (vezi. „Precauții“). Acesta a fost, de asemenea, raportate cazuri de hipertensiune arterială și / sau rachete de semnalizare. Normalizarea AD are loc, de obicei, în decurs de câteva ore după întreruperea etoposidă perfuzie.
Uneori există o umflare a feței sau a limbii, tuse, transpirații, cianoză, stoarcere senzație în gât, laringospasm, dureri de spate, pierderea conștienței. La apariția apneei asociate cu hipersensibilitate a fost raportată rar. In cazuri rare de anafilaxie pot fi fatale.
Reacții dermatologice: alopecie reversibilă (8-66%), uneori, ceea ce duce la pierderea completă a părului. Atunci când este utilizat în dozele recomandate pot să apară erupții cutanate, urticarie, și / sau mâncărime. Atunci când se utilizează etoposid în doze care se află în stadiul de cercetare, a fost raportat pe dezvoltarea eritematoase pruriginoase generalizate maculopapulare care implica perivaskulitom.
Alte manifestări toxice. neurotoxicitate periferică (1-2%). Ocazional observat: gust rezidual în gură, febră, pigmentare, disfagie, origine corticală orbire; dermatita de iradiere recădere (1 caz), acidoză metabolică, efecte toxice asupra sistemului nervos central (oboseală neobișnuită, dificultăți de mers, amorțeală sau furnicături la nivelul degetelor și picioarelor, slăbiciune), crampe musculare, hiperuricemie; flebită (durere la locul de injectare), în contact cu pielea - a marcat efectul iritant local.
interacțiune
Cu administrarea simultană sau secvențială cu medicamente care cauzează inhibarea funcției măduvei osoase, sau radioterapie creste riscul de mielosupresie. Tratamentul poate scădea efectul etoposid vaccinurilor cu virus inactivat, și poate crește efectele secundare ale vaccinurilor cu virusuri vii. Farmaceutic compatibile cu soluții alcaline având valori de pH.
supradoză
Simptome: toxicitate crescută (hematologie, din tractul gastro-intestinal).
Tratament: terapie simptomatică. Un antidot specific nu este cunoscut.
calea de administrare
Măsuri de precauție substanță etoposidului
Tratamentul trebuie sa fie un medic cu experiență de chimioterapie, precum și condițiile necesare pentru tratamentul ameliorarea complicațiilor (caseta sterilă, un arsenal suficient de antibiotice, posibilitatea de a terapiei de înlocuire a componentelor sanguine).
Se abtine de la hipoalbuminemia (posibil risc crescut de efect toxic etoposid).
Reacțiile de hipersensibilitate pot fi observate după prima injecție. În cazul unor astfel de reacții (frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm) necesare pentru a opri și a începe aplicarea tratamentului medicamentos cu corticosteroizi și / sau antihistaminice și desfășurarea unui alt tratament de întreținere.
Înainte de început, în timpul perioadei de tratament și înainte de fiecare curs ulterioare necesită monitorizarea sângelui periferic. În cazul reducerii numărului trombocitelor este sub 50 x 10 9 / l și / sau număr absolut de neutrofile la 0,5 x 10 terapie 9 / L trebuie întrerupt.
La pacienții care dezvoltă trombocitopenie ca este necesar un rezultat al tratamentului să manifeste prudență extremă la efectuarea de proceduri invazive si proceduri dentare. Astfel de pacienți au nevoie de inspecție periodică a locurilor de pe / în piele și membranele mucoase (pentru a detecta semne de sângerare), frecvența supărătoare și respingerea / m injecție, controlul sângelui în urină, voma, fecale. Acești pacienți trebuie radă cu atenție, manichiură făcut, dintii curati, stomatologi si scobitori se utilizeze șuruburi, pentru a efectua prevenirea constipației, să evite căderile și alte leziuni, precum si consumul de alcool și aspirină crește riscul de hemoragie gastro-intestinală.
Din cauza riscului posibil de boli infecțioase la pacienții care dezvoltă leucopeniei pot necesita antibiotice. Este necesar să se amâne programul de vaccinare pacient si membrii de familie care locuiesc cu ei (pentru a efectua după 3-12 luni de la încheierea ultimului ciclu de chimioterapie) ar trebui să abandoneze imunizarea vaccinul polio oral.
Administrarea extravasculare trebuie evitată (datorită efectului iritant pronunțat asupra țesutului înconjurător). În cazul introducerii accidentale de injecție extravazare trebuie întreruptă și să continue introducerea de o altă venă (introducerea încetează de îndată ce senzația de arsură). In jurul locul afectat se realizează prin injectare subcutanată și bandaj cu hidrocortizon 1% unguent hidrocortizon până la dispariția eritem (de obicei 24 de ore).
Femeile și bărbații de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure. Femeile ar trebui să informeze imediat medicul dumneavoastră despre sarcina ar trebui.
Măsuri de precauție
Personalul medical recomandat pentru a lucra cu mănuși de pregătire (în contact cu pielea poate provoca erupții cutanate). În caz de contact cu pielea sau membranele mucoase din zona afectată trebuie imediat cu apă și săpun.
Etanolul compoziție soluție etoposid la / v administrare poate fi un factor de risc pentru pacienții cu boli hepatice, alcoolism, epilepsie, și pentru copii.