Familia receptorului citokinic
Citokine poate acționa numai asupra celulelor țintă care exprimă receptori pentru ei. Adesea expresia receptorilor pentru citokine, precum însăși producerea de citokine, puternic reglementate, astfel încât celulele de repaus, fie nu exprimă acest receptor, sau versiunea expresă a acestui receptor cu afinitate scăzută sau scăzută.
Un exemplu în această ultimă situație poate servi ca un receptor pentru IL-2, care poate fi exprimat pe membrana celulelor sau ca un dimer care posedă o afinitate scăzută (β- și y-lanț) sau un trimer cu afinitate mare, care cuprinde trei subunități, a, β și y (vezi. Fig. 11.8). Interleukina 2 este capabil să inducă exprimarea celulelor activate la înaltă afinitate pentru receptorul IL-2 - o proprietate care este unică pentru celulele T expuse la stimularea antigenică.
Este suficient să spunem că reglementarea numărului de receptori exprimați pe membrana celulelor si / sau forma receptorului exprimat țintă contribuie la faptul că populația doar activat de celule țintă răspund la citokină (e) într-un anumit micromediul.
Pentru a înțelege mecanismele de acțiune ale citokinelor asupra celulelor țintă, cercetatorii au efectuat o mulțime de experimente. Așa cum sa discutat mai târziu în această secțiune, informații despre natura interacțiunii citokinelor cu receptorii de citokine pot fi utile în dezvoltarea de strategii pentru blocarea activității citokinelor implicate în răspunsul inflamator, cum ar fi artrita reumatoidă, sau răspunsurile imune nedorite, cum ar fi respingerea transplantului.
Fig. 11.6. Caracteristici structurale ale celor cinci tipuri de receptori de citokine. Multe dintre ele conțin conservate resturi de cisteină
Receptorii pentru citokine pot fi împărțite în cinci familii în funcție de proprietățile proteinelor receptorilor (Figura 11.6.):
- receptori ai superfamiliei de imunoglobuline;
- familie de clasa 1 receptori de citokine;
- familie de receptori de citokine de clasa II;
- Superfamilia receptorilor TNF;
- familie de receptori de chemokine.
Receptorii imunoglobulinei conțin superfamiliei componente structurale comune, care au fost descrise pentru prima dată, doar la ele - fiecare cuprinzând cel puțin un domeniu de tip imunoglobulină. Citokinele ai căror receptori sunt membri ai superfamiliei imunoglobulinelor sunt M-CSF și IL-1.
Clasa I receptorii citokinici (numite receptori gemopoetinovyh familie) sunt de obicei compuse din două tipuri de lanțuri de polipeptide: specifice subunitatea de citokine (catenă) subunitate și semnalul de transmisie (β- sau y-lant). O excepție importantă de la această regulă (două subunități structurale), într-o familie de clasa I citokine receptor - receptori cu afinitate înaltă pentru IL-2 și IL-15, care sunt trimeri. Cele mai multe citokine identificate până în prezent, utilizați o clasa I receptorii citokinici.
Fig. 11.7. Modelul de semnal al receptorului citokinic folosind kinazei receptorului legat de activarea factorilor de transcripție specifici: STAT - emițător de semnal și activator de transcripție
receptorilor pentru citokine clasa II sunt numite de asemenea, familia receptorilor de interferon deoarece liganzii lor sunt interferon (de exemplu, IFNa, IFNp și IFNy) și au o activitate biologică care este comun cu activitatea inerentă unor interferoni (de exemplu, un receptor pentru IL-10). Superfamiliei TNF (TNFR) receptori sunt împărțiți în trei subgrupuri: receptori cu moartea, receptorii momeală și receptori activatori. Aceste grupuri diferă în secvențele (), motive, în absența sau „cozi“ citoplasmatice ale receptorilor.
Toți membrii acestor subgrupuri au domenii extracelulare identice pentru legarea ligandului. TNFR activat transmite un semnal în interiorul celulei printr-un set de proteine adaptor numite factori asociați cu receptorul TNF (TRAF). În rolul liganzilor TNFR pot acționa ca proteine membrana-legat și secretate. De exemplu, majoritatea celulelor T efectoare de familie expres al receptorilor membrane TNFR, incluzând TNFa și TNFp (de asemenea, cunoscut sub numele de limfotoxină-a), fiecare dintre acestea putând fi eliberat ca o proteină secretată.
Alte TNFR includ Fas, care conține „domeniul morții“, în cele din urmă citoplasmatic și CD40, implicat în reglarea funcțiilor celulare B ca proliferarea, maturarea și clasa de comutare sekretirumyh Ig. Astfel, TNFR și TNF reglementa superfamiliei viața și moartea celulelor sistemului imunitar activat. În cele din urmă, receptorii pentru chemokine aparțin superfamiliei receptorilor serpentină, cuplați cu proteinele G, așa numita datorită configurației unice serpentină structuri extracellularly-citoplasmatice și datorită asocierii lor cu proteinele G care transmit un semnal în celulă (Fig. 11.7 ).
Lista actualizată chemokină CC donată și receptorii CXC care arată că ei se pot lega nu numai chemokine, dar multi agenti patogeni diferite, inclusiv bacterii (de exemplu, Streptococcus pneumonia. Ceea ce se leagă de receptorul factorului de activare plachetară), paraziți (de exemplu, Plasmodium vivax care se leagă la un receptor de chemokine, care este Duffy sistemele de antigen de grup sanguin (Duffy)), și unele virusuri (de exemplu, T-tropic tulpini HIV-1 pentru penetrare în celule T și macrofage folosind receptor de chemokine CXCR4, și m-m tulpini opnye de HIV-1 - CCR5).
Total γ-chain
O caracteristică importantă a clasei I receptorii citokinici este că de multe ori subunităților transmiterea semnalului prin membrană, și sunt comune altor membri ai acestei familii. De exemplu, afinitate ridicată IL-2 (IL-2R) constă dintr-un receptor specific pentru IL-2 α-lanț (CD25) și două lanțuri suplimentare (p și y) sunt responsabile pentru transmiterea semnalului (denumit în continuare discutat). După cum sa menționat anterior, y-lant total utilizat de mai mulți alți receptori de citokine ca subunitate transfer de semnal.
Această caracteristică structurală ajută la explicarea încrucișată funcționare și antagonismul adesea expuse de anumite citokine (vezi. Fig. 11.4). Semnificația funcțională a rolului total de y-iepi ilustrat pe care îl joacă în IL-2R. Auto IL-2R poate fi exprimată pe membranele celulare în două forme: 1) un dimer cu afinitate moderată (β- și y-lanț); 2) trimer afinitate ridicată constând din trei subunități -, p-și-lanț a- (Figura 11.8) ..
Fig. 11.8. Comparația dintre cele două forme de receptori pentru IL-2 exprimată pe celule
Interleukina-2 este capabil de celule care exprimă sub formă de înaltă afinitate de IL-2R, care este caracteristică celulelor T expuse la stimularea antigenică activare. Sa arătat că un receptor de defect comun Y lanț-IL-2 este exprimat prin imunodeficientei la bărbații care suferă de severă imunodeficiență combinată boala legată de cromozomul X. Astfel, pluralitatea defect al activității funcționale a citokinelor nu apare deoarece sunt folosite receptorii acestor citokine lanț IL-2RU.
Semnalizare prin intermediul receptorilor de citokine
Pentru a exercita efectele biologice asupra celulelor țintă, citochine trebuie să genereze semnale intracelulare care conduc la formarea de factori de transcripție activi și furnizează expresia genelor ulterioară (a se vedea. Fig. 11.7). Legarea unei citokine la receptorul său celular determină dimerizare sau receptorilor de polimerizare polipeptide pe suprafața celulei. Acest mecanism se aplică la cele mai multe, dacă nu toate, receptori de citokine de clasa I și II de familie. Trebuie remarcat faptul că nu este clar modul în care semnalul stocat specificitatea, având în vedere că diferite citokine folosind același citoplasmatice-parametru de semnalizare cale.
În cazul menționat două familii de dimerizarea receptorului de citokine, subunități de receptor de polimerizare aduce lor citoplasmatice „coadă“, permițând astfel receptorul dimeric rula mecanisme de semnalizare intracitoplasmatice. Transmisia începe cu activarea JAK-kinaze, o familie de citosolice protein tirozin kinaze care interacționează cu domeniile citoplasmatice ale receptorului.
Acest lucru conduce la fosforilarea resturilor de tirozină prezente în domeniul citoplasmatic al familiei receptorului de molecule si factori de transcripție cunoscuți ca transmițătoare de semnal si activatori de transcriere (traductoare de semnal si activatori de transcriere - STAT). După fosforilarea factori de transcriptie STAT-dimerizează și apoi translocă din citoplasmă la nucleu, unde se leagă de site-uri responsabile pentru îmbunătățirea transcripția genelor induse de aceasta citokine.
Evenimentele asociate cu transmisia semnalului, conduce la punerea în aplicare a proprietăților biologice specifice citokina la nivel celular. Cu toate acestea, această implementare nu întrerupe transmiterea semnalului lansat la legarea citokinei cu receptor de citokine. Până de curând, mecanismele responsabile pentru inhibarea semnalizării indusă de citokine, au fost puțin studiate. identificate în prezent în familie de proteine intracelulare care joacă un rol-cheie în suprimarea semnalului de citokine.
Aceste proteine, semnal supresiv numit citokine (supresoare de citokine de semnalizare - SOCS). reglementa transducția semnalului prin interacțiunea directă cu receptorii pentru citokine și proteine de semnalizare, declanșând mecanisme de degradare a proteinelor cu care sunt asociate. Având în vedere rolul central al citokinelor în diferite boli. inclusiv cele care vom discuta mai jos, dereglarea funcției normale SOCs poate duce la dezvoltarea unora dintre aceste boli. Astfel, activitatea de control SOCS poate oferi o abordare terapeutică extrem de eficiente în viitor.
R.Koyko, D.Sanshayn, E.Bendzhamini