Astmul bronșic - o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii, ceea ce reprezintă o problemă majoră de sănătate în întreaga lume [2]. Astmul este comun în toate grupele de vârstă și este adesea fatală pentru grele. Mai mult de 100 de milioane. Persoanele care suferă de această boală, și că numărul este în continuă creștere.
Rolul major al inflamatiei in dezvoltarea de astm - un fapt recunoscut în apariția care implică multe celule: eozinofile, mastocite, T-limfotstiy [25]. La indivizii susceptibili această inflamație cauzează episoade recurente de wheezing în, senzație de sufocare, greutate în piept și tuse, în special pe timp de noapte și dimineața devreme de ore [3, 4]. Aceste simptome sunt însoțite de o obstrucție pe scară largă a arborelui bronșic, care este cel puțin parțial reversibilă spontan sau cu tratament. Inflamația determină, de asemenea, o crestere a cailor respiratorii ca răspuns la diverși stimuli.
În dezvoltarea inflamației sunt importante factori genetici, cum ar fi atopie. În același timp, există o cantitate mare de dovezi ca factorii de mediu sunt factori de risc și poate duce la debutul bolii.
alergeni Inhalarea acarieni, fumatul pasiv sunt deosebit de importante. Factorii de risc includ, de asemenea, impactul emisiilor vehiculelor și sensibilizatori profesionale. Dezvoltarea inflamatie duce la dezvoltarea de hiperreactivitate bronșică, obstructia lor, care este susținută de mecanisme de declanșare [5].
inflamația cronică este caracteristică astmului, indiferent de gravitatea acesteia. Inflamația este însoțită de dezvoltarea hiperreactivitate bronșică și obstrucție bronșică, care sunt cei doi factori care determină care stau la baza afectarea functiei pulmonare. Airways hiperreactivitatea se manifestă ca răspuns bronhoconstrictor excesiv la diverși stimuli. Bronhiile sunt o componentă importantă în această reacție. [5].
hiperreactivitate bronșică - caracteristica obligatorie a astmului bronșic și este strâns legată de severitatea bolii și frecvența simptomelor. Datele indică faptul că există o relație strânsă între inflamație și hyperresponsiveness bronșică a mucoasei căilor respiratorii [22], cu pereții lor infiltrare eferent de celulele inflamatorii, care sunt dominate de mastocite, eozinofile și limfocite aktivivirovannye. infiltrarea eozinofilica a căilor respiratorii este o trăsătură caracteristică a astmului și permite să se diferențieze această boală de alte procese inflamatorii ale tractului respirator. [28]. Celulele eliberează diferite mediatori inflamatorii, inclusiv leucotriene - LTC4, LTB4, tromboxan, radicali de oxigen, proteine de bază, proteina eozinofil cationici, sunt toxice pentru epiteliul bronșic [23].
In patogeneza astmului implică diferite mediatori sunt produse de celulele care contribuie la creșterea reactivității bronșice și manifestările clinice ale astmului. Astfel de mediatori cum ar fi histamina, prostaglandine și leucotriene conduce direct la reducerea musculaturii netede a căilor respiratorii, crește permeabilitatea vasculară, crește secreția de mucus in lumenul cailor respiratorii activa alte celule inflamatorii, eliberarea de mediatori secundari ai inflamației.
Unul dintre mecanismele de tulburări ale funcției respiratorii este obstrucție bronșică.
Potrivit P.Devillier et al. [17] pe baza obstrucția căilor aeriene este contracția mușchilor netezi ai bronhiilor, edem la nivelul mucoaselor, secreție crescută de mucus și infiltrarea celulelor inflamatorii ale căilor respiratorii (predominant eozinofile).
În ultimii ani, în patogeneza astmului identificate ca mediatori ai unei noi clase de inflamatie, numite leucotriene.
leucotrienele Istoria deschiderii, [15, 22] conectat la studiul reacționează lent substanțe de anafilaxie (SAS-A), Broklekast, 1960.
Leucotrienele sunt formate din acid arahidonic prin implicarea lipoxigenazei. Leucotrienele sunt sintetizate de diferite celule [31, 26] sub influența unor stimuli specifici: IgE, IGJ, endotoxine, factori fagocitozei.
Locul principal de sinteza leucotrienelor în corpul uman - plămânii, aorta și intestinul subțire. Sinteza mai intens leukotriene este realizată de către macrofage alveolare, neutrofile și eozinofile.
Rolul leucotriene în patogeneza astmului este de a spori secretia de mucus, suprimarea clearance-ul său, creșterea producției de proteine cationice, deteriorarea celulelor epiteliale. Leucotriene crește afluxul de eozinofile, permeabilitatea crescută a vaselor de sânge. Acestea conduc la o reducere a mușchiului neted bronșic, să promoveze migrarea celulelor implicate în dezvoltarea procesului inflamator (celule T activate, mastocite, eozinofile) [13, 35, 39]. Mai multe studii au arătat că pacienții cu astm bronșic în urină este detectat leucotrienă E4 [20].
LTC4 și LTD4 au un efect puternic bronhoconstrictor. Efectul bronhospasmului, spre deosebire indusă de histamină, a fost mai lent, dar este mai lung. Leucotriene crește permeabilitatea vasculară este de 1000 de ori mai eficient decât histamina. Creșterea permeabilității venulelor ca urmare a formării de fisuri prin reducerea endoteliu. LTD4 influențează mai activ procesul de creștere a secreției de mucus mucoasa bronșică.
Sa constatat că B4 leucotriene, C4, D4, E4 joacă un rol important în mecanismele de inflamație și cauza modificări caracteristice astmului [6, 35]. Leucotrienele C4, D4 duce la modificări precoce în migrarea celulelor și a provoca o zonă de inflamatie a cailor respiratorii.
Efectele clinice ale leucotriena B4 cauza de leucocite chemotaxis, adeziunea la endoteliu neutrofilelor, eliberarea de proteaze și producția de superoxid de către neutrofile. Acest lucru crește permeabilitatea capilarelor. Leucotriene D4, C4 și E4 cauza spasm al musculaturii netede a bronhiilor, dezvoltarea de edem, atrage eozinofile, creșterea secreției de mucus și perturbarea transportului său.
Stabilit care se leaga de receptorii leucotriene localizate pe membrana plasmatică a celulelor [7]. Trei tipuri principale de receptori de leucotriene.
1. receptor LTI pentru leucotrienă LTC / D / E4. Acest receptor mediază efectele bronhoconstrictoare ale leucotriene.
2. receptor LT2 pentru LTC / D / E4; joacă un rol important în controlul permeabilității vasculare.
3. receptor LTB4 mediază efectul chemotactic al leucotrienelor.
Inhibitorii receptorilor de leucotriene
Percepții leucotrienelor ca mediatori ai inflamației, ne-a permis să se dezvolte conceptul unei noi clase de medicamente, cunoscut sub numele de „substanță antileukotriene“ [7, 12].
substanță Antileukotriene includ antagoniști ai receptorilor de leucotriene cisteină și medicamente care inhibă sinteza leucotrienelor [24].
Crearea de medicamente care afectează sinteza leucotrienelor se realizează în următoarele moduri. [1, 9, 21, 34, 36].
1. Crearea unui antagonist al receptorului leukotrienei. Acestea includ zafirlukast (akkolat, 1S1204219 substanta) pranlukast (substanță ONO-1078), pobilukast (substanta SKF 104353), montelukast (substanță singular, ML-0476).
2. Caută inhibitori ai 5-lipoxigenazei. Reprezentant al acestui grup de medicamente este zileuton (F-64077 substanță).
Studiile experimentale au arătat că antagoniștii receptorilor de leukotriene a prevenit dezvoltarea bronhospasmului, a redus numărul de celule inflamatorii (limfocite și eozinofile) în fluidul bronchoalveolar. Datele din studiile clinice sugerează că antagoniștii receptorilor de leukotriene preveni dezvoltarea simptomelor de astm, îmbunătățirea funcției pulmonare [40].
Se arată că antagoniștii de leucotriene in vitro-cisteinil concurează cu D4 leukotriene pentru conectarea la receptorii care sunt prezente în membranele celulelor plămânii cobailor și oameni [16]. asemănarea lor cu D4 leucotrienă este mai mare decât ligandul natural este de aproximativ de două ori. antagoniști ai leucotrienei (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blocarea leucotrienelor D4 și E4, determinând contracția mușchiului neted al cobaiul izolate trahee, dar nu blochează spasmele cauzate de leucotrienă C4. Sub influența concentrației lor scade mediatori inflamatorii in zona de dezvoltare a procesului inflamator, faza finală este inhibată de bronhoconstricție indusă de antigen protejat la diferite provocări. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]
Toți inhibitorii receptorilor de leucotriene, cu diferite grade de activitate avertizează bronhoconstricția LTD4 indusă [30]. Ei blochează devreme și răspunsul târziu la antigen, efectele influenței creșterii rece și aspirina FEV în ușoară până la moderată astm, reduce utilizarea de beta-agoniste spori efectul de antihistaminice.
medicamente Antileukotriene sunt bine tolerate de catre pacienti, nu duce la dezvoltarea unor complicații grave [38]. Ceea ce este important este faptul că acestea sunt utilizate sub formă de tablete o dată sau de două ori pe zi.
Studii recente sugerează că antagoniștii de leucotriene pot fi utilizate ca alternative la terapia cu corticosteroizi, cu flux de astm stabil pulmonar [21, 27]. antagoniști de leucotriene reduce doza de corticosteroizi inhalatori in exacerbari astm.
Antileukotrienes eficiente pentru inducerea de alergeni bronhospasm, aer rece, exercitii fizice, aspirina. Observațiile clinice efectuate atât în timpul observării scurt și lung [23].
antagoniști ai leucotrienei poate reduce doza altor medicamente utilizate pentru tratamentul astmului bronșic, în special, b2-agoniști [18]. În prezent, este recunoscut faptul că cel mai bun efect anti-inflamator de corticosteroizi. În același timp, cu utilizarea lor pe termen lung se pot produce efecte secundare grave [40]. Mulți pacienți au dificultăți cu ajutorul unui dispozitiv de inhalare, deoarece este necesar să se efectueze de mai multe ori pe zi. Se remarcă dezvoltarea toleranței locale și sistemice la corticosteroizi [18, 41]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina eficacitatea lor atunci când sunt combinate cu corticosteroizi inhalatori [14, 39].
Astfel, descoperirea unei noi clase de mediatori inflamatori - leucotriene, identificarea legării receptorilor lor au ajutat pentru a crea o nouă direcție în tratamentul astmului bazat pe dezvoltarea de medicamente care sunt inhibitori ai receptorilor de leucotriene. Utilizarea clinică a preparatelor din acest grup - montelukast de sodiu, zafirlukast, pranlukast indică eficacitatea terapeutică neîndoielnică. Acestea previn bronhoconstricție (inclusiv noaptea), inhiba dezvoltarea inflamației, edem, scad permeabilitatea vasculară, secreția de mucus este redus, îmbunătățirea calității somnului, utilizarea redusă a beta-agoniste. Medicamentele sunt eficiente in tratarea pacientilor cu astm bronsic usoara pana la moderata. Acest lucru este foarte important în ceea ce privește prevenirea progresiei bolii si astm sever.