Boala Alzheimer: patogeneza, caracteristici clinice, tratament
Corr. RAMS, N. Yahno, MD IS Schimbarea la Față
MMA numele IM Sechenov
Studii de patogeneza astmului și a Pathomorphology în acest moment cu mare certitudine indică faptul că astmul este probabil să fie eterogenă în relația patogene [2, 21]. Deci, una dintre ipotezele BA bazate pe depozite de amiloid intracerebrale, ceea ce este tipic, cu toate acestea, nu toate cazurile de astm. depunerea patologice intracerebrala a proteinei amiloid sau amiloid beta-proteină (AP) [25, 26, 40], în plus față de astm pot, în sindromul Down, hematom cerebral congenital cu amiloidoză de tip olandez și îmbătrânirea normală [14]. AP este derivat insolubil al unei mari glicoproteină transmembranară, sau proteina precursoare a amiloidului (proteina precursoare a amiloidului, APP). Mecanismul de depunere AP este în prezent necunoscută. Una dintre ipotezele propuse - gena punct de mutație, prin care un AP patologic [25, 47]. Cu toate acestea, această ipoteză în acest moment nu este pe deplin dovedită.
Este posibil să se constate o serie de factori care contribuie care duc la tranziția solubil la insolubil APP AP. Acest lucru, în special, cu schimbare de pH, extracelular la partea acidă a mediului, procese de oxidare mitocondriale insuficiente, creșterea conținutului de radicali liberi. M.D.Smyth și colab. [39] sugerează că în astm este o reducere a activității hidrolazei lizozomale, care, la rândul său, poate fi o cauza de afectare AP resorbție; cu toate acestea, în literatura dedicată Pathomorphology astmului și sunt rezultate contradictorii [36].
amiloid fibrilare este depozitată în pereții vaselor de sânge cerebrale în parenchimul cerebral sub forma așa-numitului "Plăcile senile". depunerea de amiloid conduce la moartea neuronală, aproape de placi senile. O ipoteză pentru a explica acest fenomen - activarea AP a canalelor de calciu neuronale cu o creștere a calciului intracelular și oxidarea radicalilor liberi a dezvoltării membranelor neuronale [44]. A.J. Anderson și colab. [5] sugerează că moartea celulelor neuronale și neneyronalnaya în AD - rezultatul inductori expresia genelor de apoptoză (c-jun) prin acțiunea APP și AP, care este în concordanță cu activarea receptorilor NMDA, urmată de creșterea Ca2 + intrarea în celulă, și dezvoltarea de oxidare a radicalilor liberi.
Este de asemenea posibil și un efect toxic direct al amiloid în structura glială. A.McRae și colab. [32] a fost demonstrat experimental că în macrofage activate AD microglia probabil ca urmare a efectului toxic direct al amiloidului. Aceste constatări sunt confirmate și de alți cercetători [29]. Rezultatul activării microglia poate fi distrugerea neuronilor. R.B.Banati și colab. [6] raportează rezultatele care indică capacitatea microglia activată în AD AP sintetizat de novo, care în consecință poate furniza ciclicitate și un proces patologic progresiv.
Studii recente sugerează posibila implicare a proteinei complementului în calea clasică, ceea ce duce la formarea plăcilor senile [39]. proteină SP 40,40 sistem sferic complement uman în diferite forme parte a PA, și este capabil să completeze atacul prin membrană, care conține, de asemenea, S-proteină. Activarea cascadei complementului clasică pune în aplicare liza celulară. În combinație cu modificările în microglii reactive și conținutul crescut de citokine, aceste modificări, la rândul său, poate duce la dezvoltarea de degenerare neuronale. Potrivit A.Afagh et al. [3], placi senile, pozitive pentru prezența complementului, tipice de astm si nu apar in absenta de dementa. Cu prezența depozitelor de amiloid-complement pozitiv corelează reactivitatea microgliale și astrogliosis.
O altă caracteristică morfologică caracteristică a astmului sunt plexul intraneyronalnye intracelulare reprezentând microtubuli modificat citoscheletului. Structura de bază a ghemuri neurofibrilare - proteina tau hyperphosphorylated (tau-P). încurcăturile neurofibrilare nu sunt în sensul strict al criteriilor morfologice ale astmului; descris prezența lor în diverse degenerescente cerebrale (atrofie frontotemporală, paralizia supranucleară progresivă și altele.) [24]. Majoritatea cercetătorilor sunt în prezent, a negat o semnificație patogenetic independent al tau-P; ghemuri neurofibrilare probabile sunt consecința unei moarte masive si generalizata a celulelor creierului [34].
Una dintre componentele posibile ale patogeneza astmului - formarea de forme anormale de apolipoproteinei E. Astfel, conform T.Lehtimaki et al. [27], probabilitatea bolii AD de 18 ori crește la persoanele care poartă hetero- sau homozigoți formă apolipoproteinei E e4. Aceste date sunt confirmate și de alți cercetători [45]. Afinitatea ridicată a formelor patologice ale apolipoproteinei E la proteina amiloid, și participarea la transportul P-tau poate contribui la dezvoltarea caracteristică a modificărilor morfologice AD.
Patologie și clinice manifestări
Pe baza patogeneza astmului, tratamentul acestei boli poate fi realizată în mai multe direcții (Figura 1). Astfel, este posibil să se utilizeze medicamente care blochează formarea și depunerea de proteină amiloid. Având în vedere efectele neurotoxice ale amiloid, apolipoproteinei E4, precum și dezvoltarea stresului oxidativ în patogeneza astmului, este recomandabil să se utilizeze produse care au un efect neuroprotector. răspuns imun estimat la dezvoltarea și reacțiile care implică microglii complement de proteine in procesul de boala necesită imunomodulatori destinație. În cele din urmă, deficiența de acetilcolină declinului cognitiv care stau la baza în AD este baza pentru atribuirea de droguri colinergici.
Agenți care acționează asupra amiloidogenez
Scade efectul amiloid patologic poate avea ca rezultat utilizarea de medicamente care afectează atât formarea proteinei sau reducerea depunerilor în substanța creierului. Până în prezent, încercările de a dezvolta medicamente care inhiba secretases - enzime implicate în amiloidogeneza. Evaluarea eficacității acestor medicamente este în studiu experimental, cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că în experiment, au arătat un bun efect de inhibare împotriva generarea proteinei amiloid patologice [17].
Aplicarea lipostatinov pentru tratamentul astmului [44]. Este cunoscut faptul că colesterolul este inclus in metabolismul formare amiloid si plachete amiloid. Astfel, scăderea nivelului de colesterol pot fi utili pentru inhibarea amiioidogeneza în timpul depunerii sale în substanța creierului. Aceste medicamente nu sunt încă disponibile pe scara larga pentru tratamentul AD.
medicamente imunomodulatoare
Având în vedere posibila formare a unui răspuns imun patologic în AD, este in curs de studii clinice sunt numeroase substanțe cu efect imunomodulator. Astfel, încercările de a folosi de steroizi și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, prednisolon, diclofenac) pentru tratamentul astmului bronșic. Din păcate, nici unul dintre aceste medicamente nu a demonstrat eficacitatea convingătoare în terapia astmului bronșic [44]. Cu toate acestea, în prezent, o nouă generație agenți imunomodulatori - inhibitori ai ciclooxigenazei (rofecoxib, naproxen). Se conectează direct în patogeneza astmului, aceste medicamente in studiile clinice au demonstrat eficacitatea lor. Astfel, utilizarea acestor medicamente pentru perioade lungi de timp (1 an) a fost semnificativ încetinită progresia bolii [17]. Trebuie remarcat faptul că, prin influențarea progresia bolii, aceste medicamente nu au nici un efect terapeutic asupra severitatea manifestărilor clinice ale AD.
medicamente colinergici
Pe baza patogenezei estimate a astmului, deficit de acetilcolină sta la baza tulburărilor cognitive și mediază natura și severitatea manifestărilor clinice ale bolii. Având în vedere acest lucru, medicamente colinergice sunt în prezent în grupul de bază sunt utilizate farmacoterapeutică pentru tratamentul simptomatic al astmului [44]. Trebuie remarcat faptul că aceste medicamente sunt în stadiile incipiente ale bolii pot avea un efect patogen și pentru că moartea originală a neuronilor din nucleul bazal Meynert și deficitul colinergic asociate deafferentatsionnuyu medieze degenerare neuronală scoarta temporo-parietal-occipital. De asemenea, este de așteptat, precum și posibilele efecte neuroprotectoare ale acestor medicamente, deoarece acestea pot avea un efect indirect asupra amiloidogenez.
Practic, în momentul inhibitorilor de colinesteraza utilizați în tratamentul astmului. Cea mai recentă generație a acestor medicamente diferă efect susținut și se poate atribui una (donepezil) sau două (rivastigmina, galantamina) ori pe zi.
Unul medicamente moderne colinergici pentru tratamentul astmului bronșic - rivastigmină [42]. Efectul medicamentului prin blocarea acetilcolinesterazei și butirilholinesterazy - enzime care distrug acetilcolina în spațiul sinaptic. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 12 ore, prin care aceasta poate fi administrată de două ori pe zi.
La începutul tratamentului doza rivastigmină ar trebui să crească treptat, pentru a asigura o mai bună tolerabilitate. schema standard este de a crește doza de rivastigmină de 3 mg pe zi, la fiecare două săptămâni. Doza minimă zilnică de 3 mg, max - 12 mg. De regulă, doza este crescută până la momentul în care este bine tolerat de pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse sunt greața și vărsăturile. Aceste reacții se datorează acțiunii colinergică a medicamentului în sine, deși poate avea, de asemenea, o geneză centrală. Medicamentul este metabolizat de ficat si are un efect hepatotoxic, în care tratamentul necesită niveluri ale transaminazelor hepatice monitorizarea rivastigmină în sânge.
tratamentul cu rivastigmină, precum și alte medicamente colinergic trebuie efectuate în mod continuu, deoarece întreruperea bruscă a medicamentului poate duce la o creștere bruscă a deficitelor cognitive. Trebuie remarcat faptul că efectul pozitiv al medicamentului, in ciuda progresia bolii, există încă o lungă perioadă de timp.
Se estimează că, în prezent, rivastigmina poate fi eficace nu numai in boala Alzheimer. In special, in dementa vasculara, pe fondul utilizării prelungite a acestui medicament (12 luni sau mai mult) a remarcat, de asemenea, un efect pozitiv de reducere a severității tulburari cognitive. Nu se cunoaște, cu toate acestea, dacă cazurile descrise de „pure“, dementa vasculara sau dublu mixt dementa vasculara si AD. Pe de altă parte, unii cercetători sugerează că rivastigmină, în plus față de acțiunea colinergică poate avea, de asemenea, un efect metabolic, ca urmare a creșterii fluxului sanguin cerebral în frontal, temporal și occipital zone [43]. Astfel, se poate presupune că rivastigmina are un efect pozitiv asupra circulației cerebrale și, astfel, pot fi utilizate pentru tulburări cognitive, a evoluat ca rezultat al stresului circulator cerebral.
Numirea rivastigmină este justificată și alte demențe însoțite de un deficit colinergic. Astfel, rivastigmina are un efect pozitiv asupra functiei cognitive in dementa cu corpi Lewy (BCL) - boli neurodegenerative in care deficienta poate chiar puțin mai pronunțată decât acetilcolină în astm. Utilizarea rivastigminei la LBD reduce severitatea deficitelor cognitive, precum si reduce severitatea iluzii și halucinații. Acest efect poate indica faptul că baza pentru dezvoltarea sindromului halucinatorii la DTL este o încălcare a percepției pe fondul unui deficit colinergic. Scopul rivastigmină în boala Alzheimer, reduce, de asemenea, severitatea tulburărilor de comportament și de a reduce severitatea simptomelor, cum ar fi iluzii, depresie, agresivitate sau apatie.
Trebuie remarcat faptul că tratamentul rivastigmină, cu toate acestea, nu satisface toti pacientii astm. Astfel, efectul terapeutic mediu se observă la 40-50% dintre pacienți. Poate că lipsa efectului de numirea de medicamente colinergice din cauza BA genetice heterogene. În orice caz, încă pentru a sublinia gama de simptome, care, la BA oferă autentic în tratamentul medicamente colinergice.
Astfel, terapia cea mai adecvată a astmului este complex. Utilizarea combinată a agenților cu acțiune neuroprotectoare și colinergic va efectua simultan o corectare a tulburărilor cognitive și afectează progresia bolii. medicamente hormonale si anti-inflamatorii scop pot fi, de asemenea, adecvate pentru a incetini progresia bolii, în special în etapele timpurii ale AD. Strategia de Antiamiloidnaya și încercările de a BA tratament patogenice sunt reprezentate cele mai fundamentale, cu toate acestea, este încă la nivelul de dezvoltare experimentală. În același timp, cu toate acestea, rezultatele prezente constituie baza pentru o prognoză optimistă că tratamentul eficient al astmului pot fi disponibile, probabil, în viitorul foarte apropiat.