Caracteristici ale substanței Anastrozol
Agent antitumoral, inhibitor selectiv al aromatazei nesteroidiene.
Pulbere cristalină albă. Solubilitatea în apă este de 0,25 mg / ml (la 25 ° C), nu depinde de pH-ul în intervalul fiziologic. Foarte ușor solubil în metanol, etanol, acetonă, tetrahidrofuran. Este ușor solubil în acetonitril. Masa moleculară 293,4.
farmacologie
Acțiune farmacologică - sinteză antitumorală, inhibitoare a estrogenilor.
Este activă împotriva tumorilor de sân dependentă de estrogen la femeile aflate în postmenopauză. Androstenedionul - principala sursă de estrogeni circulanți la femeile aflate în postmenopauză, în țesuturile periferice, este transformată în estrone și apoi în estradiol, acest proces are loc cu participarea enzimei aromataze. Mecanismul de acțiune al anastrozolului este asociat cu inhibarea aromatazei (inhibitor selectiv nesteroidian) în țesuturile periferice, grăsime, ceea ce duce la o scădere a cantității de estradiol. Când anastrozolul este tratat la doza recomandată de 1 mg pe zi, nivelul de estradiol este redus cu 70% în 24 de ore, cu 80% după 14 zile. Supresia nivelurilor serice de estradiol este menținută timp de 6 zile după întreruperea administrării zilnice de 1 g anastrozol. Reducerea nivelului de estradiol circulant are un efect terapeutic asupra tumorilor mamare la femeile aflate în postmenopauză. În cazul administrării zilnice de doze de 3, 5 și 10 mg, anastrozolul nu a avut niciun efect asupra secreției de cortizol și aldosteron. Anastrozolul nu a prezentat progestogen direct, activitate androgenică și estrogenică la animale, dar a modificat nivelurile de progesteron, androgeni și estrogeni circulanți.
După administrarea orală de 83-85% din doză, consumul de alimente influențează absorbția (reduce absorbția). Cmax se obține după 2 ore (pe stomacul gol). În sânge cu proteine plasmatice, se asociază până la 40%. Concentrația de echilibru în sânge cu aport zilnic este atinsă după aproximativ 7 zile, valoarea acesteia fiind de 3-4 ori mai mare decât cu o singură admisie. Anastrozolul este metabolizat extensiv la femeile aflate în postmenopauză, mai puțin de 10% este excretat nemodificat în urină în 72 de ore după administrare, 60% este excretat ca metaboliți. Biotransformarea în ficat se realizează prin N-dealchilare, hidroxilare și glucuronizare cu formarea de metaboliți inactivi, dintre care principalul este triazolul. Terminalul T1 / 2 este de aproximativ 50 de ore. Farmacocinetica anastrozolului nu depinde de vârsta femeilor în intervalul de 50-80 de ani.
Toxicitate acută la animale. În studiile de toxicitate acută efectuate la rozătoare (șobolani) au arătat că, după o singură doză letală orală de anastrozol depășește 100 mg / kg / zi (aproximativ de 800 de ori doza recomandată la om în mg / m2) și a fost asociat cu o puternica stimulare a stomacului ( necroză, gastrită, ulcerație, hemoragie). Când se administrează pe cale orală câinilor, doza mediană letală a depășit 45 mg / kg și zi.
Mutageneza. Anastrozolul nu a prezentat proprietăți mutagene și clastogene într-o serie de teste in vitro și in vivo, inclusiv. în testul Ames, un test pentru aberațiile cromozomiale asupra limfocitelor umane, într-un test micronuclear la șobolani.
Toxicologia reproducerii. Administrarea orală a șobolanilor femele anastrozol (după 2 săptămâni înainte de împerechere și până la 7 zile de sarcină) a determinat o creștere semnificativă a fertilității și o reducere de bine sarcinii la o doză de 1 mg / kg / zi (aproximativ de 10 ori MDRC în mg / m 2 și 9 ori mai mare decât ASC a 0-24 de voluntari de sex feminin în postmenopauză, luați în dozele recomandate). La doze au fost observate ≥0,02 mg / kg / zi (aproximativ 1/5 MDRC în mg / m 2) pierderea preimplantare ova sau pierderi fetale. După un curs de 3 săptămâni, recuperarea fertilității a fost observată la 5 săptămâni după retragerea medicamentului. Nu se cunoaște dacă efectele observate ale fertilității afectate la șobolani indică posibilitatea unei fertilități afectate la om.
Cancerigenitate. Doi ani de studii la șobolani atunci când sunt administrați pe cale orală, la animale, la doze de anastrozol de la 1,0 până la 25 mg / kg / zi (10-243 ori MDRC în mg / m2) au prezentat o incidență crescută a adenoamelor și carcinoamelor hepatocelulare precum polipi stromale uterine femele, adenoame ale glandei tiroide la bărbați, atunci când medicamentul este administrat în doze mari (25 mg / kg / zi). Sa observat o creștere a incidenței hiperplaziei ovariene și uterine la femele în funcție de doză. La o doză de 25 mg / kg / zi ASC nivelurile plasmatice ale 0-24 la șobolani au fost 110-125 ori mai mare decât aceiași parametri la voluntari de sex feminin care sunt in post-menopauza, la dozele terapeutice de medicamente.
Studiul de doi ani la șoareci când este administrat oral la doze de anastrozol la 5 la 50 mg / kg / zi (aproximativ 24-243 de ori MDRC în mg / m2) a fost găsit pentru a crește incidența tumorilor benigne (stromal, epiteliale, granulate), atunci când ovar din toate dozele studiate. A existat, de asemenea, o hiperplazie ovariană dependentă de doză la șoarecii de sex feminin. Aceste modificări ale ovarelor sunt considerate ca o consecință specifică a inhibării aromatazei în corpul de rozătoare și nu sunt considerate ca fiind relevante clinic pentru om. Frecvența detectării limfosarcomilor a fost crescută la femele și la șoarecii masculi la doze mari. La o doză de / / nivele plasmatice zi 50 mg kg ASC 0-24 șoarecii au fost de 35-40 de ori mai mari decât cele ale femeilor voluntari în menopauză, atunci când au primit medicamentul la doze terapeutice.
Aplicarea substanței Anastrozol
Tratamentul adjuvant al gormonopolozhitelnogo de san incipient in cancerul femeile aflate la menopauza, tratamentul cancerului mamar avansat, la femeile aflate la menopauza de cancer, tratamentul adjuvant al cancerului de sân incipient gormonopolozhitelnogo la femeile aflate la menopauza dupa terapia cu tamoxifen timp de 2-3 ani.
Contraindicații
Hipersensibilitate, perioadă premenopauză, terapie concomitentă cu tamoxifen sau preparate care conțin estrogeni; insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <20 мл/мин), умеренная или выраженная печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не установлены), беременность, кормление грудью.
Restricții privind utilizarea
Osteoporoza, hipercolesterolemia, boala ischemică a inimii.