Caracteristicile substanței Tretinoin
Pulberea galbenă sau portocaliu deschis cristalin cu un floral miros caracteristic, solubil în dimetilsulfoxid, puțin solubil în polietilenglicol, octanol, și 100% etanol, practic insolubil în apă, ulei mineral și glicerină.
farmacologie
Acțiune farmacologică - antitumorală, keratolitică, anti-seboreică, comedonolitică, antiinflamatorie locală.
Aparține unui grup de retinoizi, structural apropiat de vitamina A, este un metabolit natural al retinolului. Induce procese de diferențiere și inhibă proliferarea promiloelocitelor datorită unei întreruperi a legării tretinoinei de receptorii de acid retinoic nucleari. Activează maturarea inițială a promieielocitelor primitive provenite din clona leucemică și înlocuirea lor în măduva osoasă și sângele periferic de către celulele hemopoietice policlonale normale, adică duce la remisiune. Durata remisiunii este de 2-4 luni.
Cu aplicare locală, care penetrează prin membranele celulare, formează un complex citoplasmatic care intră în nucleul celulei. Complexul hormon-receptor rezultat, care se leagă de ADN. previne transcripția și, prin urmare, încalcă sinteza proteinelor. Acest mecanism stă la baza activității de hipopigmentare a tretinoinei. Stimulează mitoza celulelor epidermice, mărește numărul de glicozaminoglicani, fibrele elastice din stratul papilar al pielii. Inhibă melanogeneza, crește creșterea și diferențierea celulelor epiteliale, inhibă adeziunea celulelor care formează acnee. Când tratarea acneei deschise promovează netezirea suprafeței pielii fără semne de inflamație, tratarea anghinelor închise le ajută să se deschidă sau să treacă în papule cu vindecare ulterioară (fără cicatrici), împiedică formarea unei noi acnee. Are acțiune anti-seboreică, antiinflamatoare, keratolitică, imunostimulatoare. Efectul terapeutic se dezvoltă timp de 6-7 săptămâni de tratament al acneei, maximul fiind de obicei observat la 8-12 săptămâni de tratament.
Când este ingerat absorbit rapid din tractul digestiv. Cmax se realizează în 1-3 ore, se leagă la proteinele plasmatice (predominant cu albumina) cu 95%. T1 / 2 este de 0,5-2 ore (la pacienții cu leucemie acută promielocitară). După o singură doză de 40 mg concentrația plasmatică este returnată timp de 7-12 ore față de valoarea inițială. Induce propriul său metabolism - o scădere a ASC și o scădere a concentrației plasmatice cu aproximativ 1/3 după o săptămână de terapie constantă (creșterea dozei nu duce la o creștere adecvată a concentrației). Se excretă în urină (60%) sub formă de metaboliți formați în timpul oxidării și glucuronizării, timp de 72 de ore și fecale timp de 3-6 zile. În cazul administrării repetate, concentrația scade datorită inducției citocrom oxidazelor, ceea ce duce la clearance mai mare și la biodisponibilitate redusă. În cazul aplicării pielii, absorbția este de la 1,41% până la 31% (în funcție de starea pielii, suprafața suprafeței tratate, durata de utilizare). Se excretă în urină cu 4,45% și biliară cu 1,58% din doza absorbită.
Aplicarea substanței Tretinoin
Pentru administrarea orală: inducerea remisiei cu leucemie acută promielocitară, caracterizată prin translocația t (15; 17) și / sau prezența genei chimerice PML / RAR-alfa. la pacienții netratați anterior, cu recurențe după chimioterapie cu includerea antraciclinelor sau refractare la regimurile standard de chimioterapie.
Pentru aplicare locală: drenaj acnee, vulgar, incl. cu formarea de comedoane, papule, pustule, boala Favre-Rakusho (elastoză cutanată nodulară cu comedone), hiperpigmentare.
Contraindicații
Hipersensibilitate pentru aplicare topică - leziuni cutanate acute inflamatorii (inclusiv eczeme) (dermatită, seboree etc.), rozacee, răni, arsuri ale pielii, fotosensibilizare, boli rectale.
Restricții privind utilizarea
Lipsa de contraceptie sigure la femeile de vârstă fertilă, hipertensiune intracraniană (mai ales la copii), hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, leucocitoza (mai mult de 5 x 10 9 / l), funcția hepatică și renală, pancreatită, diabet zaharat, intoxicație cronică (inclusiv alcoolice), cu vârsta de peste 50 de ani, vârsta copiilor (în numirea interior - până la 1 an la 12 ani - pentru utilizare locală).
Aplicarea în timpul sarcinii și alăptării
Contraindicat în timpul sarcinii. Numirea retinoidelor la femeile gravide duce la întreruperea sarcinii și la încălcarea formării fătului (întreruperea formării și dezvoltării structurilor sistemului nervos central, ale ochiului, timusului, sistemului muscular etc.). Pentru durata tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă.
Efectele secundare ale substanței Tretinoin
Sistemul cardio-vascular și sânge (sânge, hemostază): aritmie (23%), hipotensiune arterială (14%), hipertensiune (11%), flebita (11%), insuficiență cardiacă (6%), în 3% - infarct miocardic, miocardită, pericardită, hipertensiune pulmonară, cardiomiopatie; tulburări de coagulare (flebite, DIC -sindrom, w / hemoragie), edem periferic, ascita, bazofilie, gipergistaminemiya, hipercalcemie.
Din sistemul nervos si organe senzoriale: amețeli (20%), parestezii (17%), anxietate (20%), insomnie (14%), depresie (14%), hemoragie intracraniană (9%), hipertensiune intracraniană (9% , mai frecvente la copii), agitație (9%), halucinații (6%), dureri de cap, slăbiciune, oboseală, confuzie, agitație, somnolență, convulsii, demență, halucinații; 3% - agnozie, afazie, edem cerebral, coma, dizartria, encefalopatie, hemiplegie, hiporeflexie, tremor, leziuni ale măduvei spinării și alte reacții neurologice; viziune și auz redus.
Pe parte a intestinului: hemoragie gastro-intestinală (34%), dureri abdominale (31%), diaree (23%), constipație (17%), dispepsie (14%), hepatosplenomegalie (9%), hepatită (3% ), ulcer peptic (3%), ficat uman nespecific (3%), stomatita buloasă, anorexie, greață și vărsături, modificări ale greutății corporale, icter, pancreatită.
Din partea sistemului genito-urinar: disfuncție renală (11%), disurie (9%), insuficiență renală acută (3%), mărirea prostatei (3%), necroză tubulară renală (3%).
Pentru o parte a sistemului respirator: infecții ale tractului respirator superior (63%), dispnee (60%), insuficiență respiratorie (26%), pleurezie (20%), pneumonia (14%), wheezing (14%), dispnee expiratorie (14 %), infecții ale tractului respirator inferior (9%), infiltrarea țesutului pulmonar (6%), edem pulmonar (3%), astm bronșic (3%), edem laringian (3%), boli pulmonare nespecifice (3%), tuse , edem al mucoasei nazale.
Cu pielea: alopecie, transpirație crescută, celulita, pielea uscata si mucoaselor, xeroftalmie, cheilită, dermatită, edem al feței, erupții cutanate, eritem, prurit, hemoragie intradermice; atunci când este aplicat local - senzații de arsură, roșeață, umflături, vezicule, cojire, hiper- temporară sau hipopigmentare focare, fotosensibilitate; foarte rar - contactați dermatita alergică, exfoliativă, buloasă.
Diverse: hipotermie, trigliceridele crescute, colesterol, enzime, durere de ansamblu (mialgie, dureri osoase), acidoza, „sindromul acidului retinoic“ (febră, mucoase uscate, greață / vărsături, erupții cutanate, mucozită, sindromul de detresă respiratorie acută , dificultăți de respirație, senzație de lipsă de aer, pneumonie, edem laringian, edem pulmonar, astm bronșic, pulmonară hyperskeocytosis țesutului de infiltrare, hipotensiune, pleurezie, renală, insuficiență hepatică sau insuficiență multiplă de organ (posibil letală), dezvoltarea infecției (septicemie) , letargie.
interacțiune
Incompatibil cu tetracicline (risc crescut de hipertensiune intracraniană), contraceptivele orale care conțin progesteron (reduce efectul contraceptiv), vitamina A (risc de hipervitaminoza A), și, de asemenea, cu fotosensibilizant medicamente (sulfonamide, diuretice tiazidice, fenotiazinele și colab.), Cosmetice și agenți igienici care cauzează descuamarea, uscăciunea și iritarea pielii. Tretinoinul crește efectul sistemic cu utilizarea locală a minoxidilului. Atunci când este aplicat local, utilizarea sistemică a substanțelor care conțin retinoizi precum și expunerea prelungită la soare, climat cald, iradiere UV crește riscul reacțiilor adverse. Ketoconazol și alte medicamente care afectează citocromoxidază hepatic, crește concentrația de tretinoin în plasmă. Efectul terapeutic asupra utilizării topice este îmbunătățită atunci când sunt combinate cu peroxid de benzoil și antibiotice (nu trebuie administrate în același timp).
supradoză
Simptome: "sindromul acidului retinoic".
Tratament: să se efectueze un curs de tratament cu dexametazonă (10 mg la fiecare 12 ore timp de 3 zile).
Cale de administrare
Precauții pentru substanța Tretinoin
Dacă tratamentul ingestie este efectuată într-un spital, sub supravegherea atentă a unui medic oncolog sau hematolog. Înainte de tratamentul leucemiei necesară efectuarea de studii citogenetice pentru a detecta schimbari in cromozom (translocație cromozomială în absența t (15; 17) și / sau LMP transkriptata / RAR-alfa prezintă asignarea altor medicamente). In timpul tratamentului necesita un control al colesterolului, trigliceridelor, numărului de leucocite, funcției hepatice. Trebuie prevăzute măsuri și facilități adecvate pentru a diagnostica și a trata posibilele complicații. După întreruperea tratamentului după 2-4 săptămâni, este posibilă o recădere a leucemiei acute. Femeile (chiar și cu o indicație a infertilitatea anamneza) măsuri contraceptive adecvate trebuie să fie utilizate pentru o lună înainte, în timpul și la o lună după finalizarea cursului. Cererea începe în ziua a 2-3-a a ciclului menstrual normal. Absența sarcinii, trebuie confirmate prin metode de laborator pentru 2 săptămâni înainte de tratament, studii similare efectuate cel puțin 1 dată pe lună. Ar trebui să se abțină de la utilizarea în practica pediatrică, deoarece siguranța și eficacitatea aplicării sale nu sunt determinate la copii. Atunci când o creștere semnificativă a numărului de leucocite în sânge pentru prevenirea tratamentului „sindromul acidului retinoic“ trebuie combinat cu curs polnodozovym de chimioterapie (este prescris în ziua 5 de tratament - atunci când numărul total de leucocite 6 x 10 9 / L, în ziua 10 - numărul total de leucocite 10 · 10 9 / l, în ziua a 15 - numărul total de leucocite la 15 x 10 9 / l sau mai mult, imediat - dacă tratamentul este început pe fondul creșterii numărului de leucocite mai mari de 10 x 10 9 / l).
Atunci când este aplicat local în timpul tratamentului trebuie să protejeze zonele tratate ale pielii de expunerea la soare și la radiații ultraviolete artificiale, vânt, frig; pacienții care au un bronz, tratamentul ar trebui să înceapă după soare slăbire. După contactul cu membranele mucoase ale apei de spălare.