De-a lungul ultimilor 25 de ani, agenți citotoxici au devenit o parte integrantă a tratamentului multor boli autoimune. Datorită capacității sale de a oferi un efect imunosupresor al acestor medicamente sunt folosite în practica dermatologice. Aplicarea citostaticelor dă
IB Rudenko, intern clinic al Departamentului de National University Medical le dermatologie. AA Bogomolets, Kiev
De-a lungul ultimilor 25 de ani, agenți citotoxici au devenit o parte integrantă a tratamentului multor boli autoimune. Datorită capacității sale de a oferi un efect imunosupresor al acestor medicamente sunt folosite în practica dermatologice. Aplicarea citostaticelor oferă o oportunitate de a obține suficient de bun, dar un rezultat clinic scurt. Aceste medicamente nu sunt de multe ori posibilitatea de a preveni reapariția bolii și au diferite efecte secundare. Preocupare este faptul că suprimarea imună nespecific atunci când se iau aceste medicamente este însoțită de o creștere a morbidității și a mortalității de boli infecțioase. În ciuda acestui fapt, utilizarea medicamentelor citotoxice poate, în unele cazuri, se reduce doza de corticosteroizi și pentru a obține cele mai bune rezultate clinice.
Principalele citostaticelor folosite în dermatologie
Azatioprina (azatioprină) - imidozolnoe derivat sintetic al 6-mercaptopurina. Un antimetabolit, pentru care țintele se divid activ celule. specificitate mai mare ca un azatioprină imunosupresor comparativ cu mercaptopurina se datorează faptului că în țesutul limfoid al procesului de digestie este mai activ decât în alte țesuturi. efect imunosupresiv Azatioprina vizează imunitatea celulară și umorală, deși medicamentul are un efect mai mare asupra activității perturbat reacția mediată de celule T a T supresoare de limfocite T la care acestea sunt mai sensibile la droguri decât T-helper și T este o distribuție perturbare .. subseturi de celule. Efectul azatioprină asupra imunității mediate de anticorpi. Proliferarea redusă a limfocitelor B se produce datorită inhibării producției mediator factorilor de celule T-helper. Deci, practic acestea sunt reduse răspunsuri cu anticorpi T kletochnozavisimye. O trăsătură caracteristică a azatioprina este că nu se schimba raportul dintre B si T-celule ale sângelui.
Reacțiile adverse atunci când se aplică azatioprina tipic de cele mai multe medicamente citotoxice. La doze mari, medicamentul inhiba hematopoieza, in special mielocite. În sânge a observat leucopenie, trombocitopenie și anemie. Tratamentul azatioprină trebuie monitorizați cu atenție de imagine de sânge. Prin reducerea numărului de leucocite la 4000 în 1 I doza de sânge este redusă, ca și la 3000 în 1 l de droguri răsturnat și prescrie terapia de substituție și stimulenți leykopoeza [1].
6-mercaptopurina. mercaptopurina Application (leupurin, merkaleykin, mikaptin) a scăzut dramatic după administrarea în azathioprine practica clinică. Mecanismul său de acțiune și efecte secundare similare cu azatioprina. La aplicarea mercaptopurina pot fi observate slăbiciune, leziuni ale mucoasei cavității bucale, dispepsie cu vărsături și diaree, se pot dezvolta leucopenie și trombocitopenie.
trebuie utilizat C precauție când limfopenia droguri, boli hepatice severe și rinichi.
Ciclofosfamida (ciclofosfamida, mitoksan, citoxan Endoxan) se referă la muștar sintetic.
Ciclofosfamida este un agent imunosupresor care prezintă activitatea supresiv împotriva proliferează și „repaus“ celulelor imunocompetente.
La doze de 2-5 mg / kg formulare / zi este citotoxic pentru limfocitele B și inhibă proliferarea stimulată lor, epuizând bazine B kletochnozavisimye in ganglionii limfatici din splină și fără a perturba regiunile T-kletochnozavisimyh. Funcția Normalizarea celulelor B în timpul răspunsului imun după anularea ciclofosfamida are loc mai lent decât restabilirea funcțiilor celulei T.
Ciclofosfamida indirect de limfocitele T-helper suprimă formele mature ale citotoxice T-killer, t. K. necesar pentru formarea ultimei funcționarea normală a celulelor T helper.
Este general acceptat faptul că dozele de mijloc și ridicat de scindează ciclofosfamida ionul de clor pentru a forma ionul carboniu electrofilă care interacționează cu structurile ADN nucleofile. Ca urmare formarea unei legături covalente (alchilare) descrie inelul imidazol și conexiunea eliberat este format compus guaninei cu ADN timină. În locul formării unei astfel de legături nu funcționează ADN-dependentă ADN polimerază, există o corectă replicare și diviziunea celulară arest încălcare. Conform acestui mecanism ciclofosfamida se va opri orice proliferare a celulelor care se divid rapid, inclusiv imun [1].
Dozele mari terapeutice de ciclofosfamidei determina o reducere a numărului și slăbirea funcțiilor macrofage și monocite.
Efectele secundare ale ciclofosfamidei sunt aceleași ca și pentru alte citostaticelor: pancitopenie, alopecie parțială sau totală, deteriorarea membranei mucoase a tractului gastrointestinal prin inhibarea proceselor de regenerare ossalgiya. Este imposibil să se înceapă tratamentul cu ciclofosfamida numărul de celule mai mici de 3.500 și 100.000 de trombocite în 1 ml.
Vinblastina este interesant faptul că, spre deosebire de agenții de alchilare de mai sus și antimetaboliții, mecanismul de acțiune este metafaza „otravă“, adică. K. Microscopia electronică a arătat că, atunci când sunt expuse la condensat și dispus la cromozomii celulelor ecuatorul nu diverg spre poli. Motivul pentru acest fenomen - absența microtubuli. Vinblastina, o dată în citoplasmă celulelor imune, încalcă ax de asamblare. In mod normal, un solubil citoplasmice dimeri fracțiune de proteină tubulinei continuă în această formă prin auto-asamblarea microtubuli. Vinblastina determină agregarea tubulinei în structură cristalină, în care proteina nu poate fi polimerizați și subunitățile formă microtubule pentru a asambla. Există un alt punct de vedere, în cazul în care vinblastina selectat ca un agent de alchilare. Acesta este integrat în ADN-ul, de rupere acele părți ale structurii sale, care sunt responsabile pentru formarea și ARN-ul care codifică sinteza tubulina citoplasmatică pe ribozomi. Regiunile de ADN modificat a inhibat activitatea dependentă de ADN-polimerazei ARN și unitatea de transcriere se produce. Ca rezultat, citoplasma lipseste microtubuli tubulină necesare pentru constructii. În ambele mecanisme se oprește mitoza celulară la metafaza.
Reacțiile adverse caracteristice ale altor citostaticelor vinblastina [1].
Metotrexatul (ametopterin, metilaminopterin) este un antagonist sintetic de acid folic.
Prin principiul acțiunii, precum azatioprină și 6-mercaptopurină, metotrexat, aparține grupei de antimetabolit citotoxic încalcă proliferarea celulelor care se divid rapid.
Mod de preparare blochează în mod ireversibil competitiv dihidrofolat reductaza enzima, prin care se formează o cantitate suficientă de acid folic, care este un purtător universal de grupări metil intracelulare. Ca rezultat, etapa de reacție cheie bloc pentru sinteza de metilare ADN-ului de uridină la timidina. Se crede de asemenea că metotrexatul poate inhiba competitiv reversibil timidinsintetazu.
De droguri afectează efectele umorale și imunitatea celulară, dar mai pronunțată a primului. Aceasta se caracterizează prin activitate ridicată împotriva antigenelor decât thimic independente dependente de timus.
Selectarea căii de administrare a metotrexatului dependentă de doză: la doze mai mici de 20 mg / m 2 metotrexat complet absorbit din tractul gastrointestinal. Prin urmare, calea orală este potențial echivalent cu calea parenterală de administrare, care are o valoare in pediatrie. Cu toate acestea, la doze mai mari gastro-absorbție este foarte variabilă.
Efecte secundare: inhibarea sângelui (în special neutrofile și trombocite), tulburări gastrointestinale, gepatonefrotoksichnost. Nu au alte efecte secundare: pierderea părului, reacții cutanate (prurit, urticarie), dureri de cap, somnolență, otita, conjunctivita. Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii, ficat si maduva osoasa, in boala ulcer peptic [1].
pemfigus
Pe baza dovezilor științifice disponibile este considerată o boală autoimună pemfigus. Unul dintre mecanismele care explica dezvoltarea bolii, este considerat a schimba sistemul imunitar al organismului sub influența factorilor exogeni în prezența determinării genetice.
bază morfologică pemfigus este acantholysis indusă prin legarea autoanticorpilor din keratinocite, ceea ce duce la eliberarea de enzimă proteolitică, natura care nu este încă pe deplin înțeles ca motiv principal pentru apariția de anticorpi la boala precoce.
Pentru boala caracterizata prin evolutie cronica severa cu alterarea starii generale a pacientului.
Tratamentul adevărat pemfigus provoacă până în prezent mari dificultăți. Deoarece patogeneza de bază tratate din punct de vedere al unei boli autoimune, toate intervențiile terapeutice existente sunt reduse la efectele imunosupresoare asupra proceselor autoimune prin utilizarea de corticosteroizi si medicamente citotoxice.
Pemfigus este una dintre puținele boli în care corticosteroizi și citostaticelor produse din motive de sănătate, precum și contraindicațiilor existente în aceste cazuri devin relative.
În prezent, în practica clinică pentru tratamentul pacienților cu pemfigus acantholytic medicamente utilizate în acest sens în principal, glucocorticoizi. Cu toate acestea, prelungit utilizarea rezultatelor corticosteroizilor în dezvoltarea complicațiilor și un sindrom de retragere așa-numita și boala reapare în timpul întreruperii rapide.
Utilizarea combinată a medicamentelor imunosupresoare citotoxice cu corticosteroizi permite în mai puțin timp și la doze zilnice mai mici de corticosteroizi pentru a obține rezultate terapeutice bune.
În tratamentul pemfigus cele mai utilizate pe scară largă ciclofosfamidă. Doza medie de 1-1,5 mg / kg / zi, iar pacienții cu tolerabilitate bună - 8 mg / kg. Tratamentul cu doze mari de medicament (400-500 mg / kg i.v.) nu trebuie să depășească 1-2 săptămâni. Pentru individualizare de doze necesare pentru a lua în considerare farmacocinetica medicamentului.
Azatioprina este administrat într-o doză de 1,5-2 mg / kg pe zi, în 2-4 recepție, în combinație cu steroizi.
Metotrexatul este administrat la 25-35 mg în 2 doze divizate la un moment dat sau o dată pe săptămână pe cale parenterală [6].
Sandimmun valabil pentru pacienții cu pemfigus utilizat în asociere cu corticosteroizi, în care doza zilnică de corticosteroizi este micșorată în 3-4 ori și corespunde 25-50 mg prednisolon echivalent. Doza zilnică de SANDIMMUN în tratamentul pacienților cu pemfigus adevărate în faza acută nu trebuie să depășească 5 mg / kg, și o medie de 5,3 mg / kg pe zi. În timp ce luați în considerare tabloul clinic, severitatea si prevalenta bolii, vârsta pacientului, prezența unor boli concomitente. Primele 2 zile pentru a evalua tolerabilitatea medicamentului prescris Sandimmun în jumătate de doză, doza zilnică ulterioară este împărțită în 2 doze - dimineața și seara, la un interval de 12 ore pe zi Reducerea dozei Sandimmun începe după epitelizarea intense eroziuni disponibile .. De obicei, o încărcare de doză luând media de 14-20 zile, urmată de o scădere treptată a dozei zilnice la 2-2,5 mg / kg. purificarea completă a pielii nu ar trebui să fie obiectivul final al tratamentului. Dupa remisie pacientul urmat de luarea cea mai mică doză de întreținere eficientă a Sandimmun, care trebuie să fie selectate în mod individual. Doza de astfel de medicament poate fi prelungit (2-4 luni), utilizat ca terapie de întreținere. Reducerea dozei de preparate corticosteroide se realizează conform schemei convenționale [3].
limfom piele
limfom cutanat (LC) cuprind un grup mare de boli care se încadrează în domeniul de vedere si dermatologi, si Oncohematology. Tratamentul este considerat eficient în reducerea volumului inițial al leziunilor cu 25% (considerând mărimea, lungimea, gradul de infiltrare). Atunci când evaluarea eficacității terapeutice trebuie remarcat faptul că, în cazul chemosensitivity tumorilor la un ciclu foarte rapid de celule de dublare ameliorare clinică poate avea loc rapid, în decurs de 2-3 săptămâni, sau chiar mai multe zile. Pe de altă parte, în cazul limfoamelor cutanate cu un timp extrem de lung de celule dublarea eficacitatea terapiei de multe ori poate fi judecat numai după 6-8 săptămâni.
In tratamentul limfoamelor cu celule T, monochemotherapy pielii, cum este utilizat de aproximativ 30 de medicamente antimitotice; procentul total de remisie clinica a fost de 52 la o durată de remisie de la 1 până la 78 luni în funcție de tipul și stadiul de limfom. Cel mai interesant este utilizarea de metotrexat într-o doză zilnică de la 25 la 90 mg. La dezvoltarea lentă a cancerului de piele în limfoproliferare (caracterul limfocit prolimfocitică) pentru o lungă perioadă de timp poate fi efectuat monochemotherapy doze fracționate de ciclofosfamidă (200 mg pe zi sau 400 mg la două zile) sau clorambucil (10 mg de 5 ori pe săptămână). Doza de clorambucil în prima săptămână poate fi crescută la 20 mg pe zi, pe data de 2 15 mg pe zi. Adăugarea de prednisolon la o doză de 30-40 mg pe zi intensifică efectul antitumoral al medicamentelor. Cursuri de tratament se repetă în mod regulat la fiecare 5-6 luni. Trebuie remarcat crește efectul antitumoral atunci când este utilizat la o doză de prednisolon 50-60 mg pe zi, timp de 5-7 zile în fiecare lună, în monoterapie sau în asociere cu vincristina într-o doză de 2 mg.
In tratamentul folosind diferite circuite LK polichimioterapeutic care atinge durata remisiunii de la 1 până la 105 luni, în funcție de tipul și stadiul de limfom în 75% din cazuri. Cele mai frecvent utilizate scheme CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison), COP în combinație cu sau fără bleomicina ea. Am folosit recent treia ACVB polichimioterapeutic tip generație (doxorubicină, ciclofosfamidă, vindesina, bleomicină și prednison).
Schema CHOP: Ciclofosfamida - 750 mg / m2 intravenos sau intramuscular în ziua 1; doxorubicină (adriablastin) - 50 mg / m2 intravenos în 1 prima zi; Vincristină - 1,4 mg / m2 (maximum - 2 mg / m 2) intravenos în ziua 1; Prednisolon - 60-100 mg / m2 pe zi, în interiorul de la 1 la a 5-a zi. Cursul se repetă la fiecare 2-3 saptamani, anul 3 după remisie.
Schema GRA este utilizat în două moduri: 1) variantă intermitentă: Ciclofosfamida - 400 mg / m2 intramuscular, intravenos sau oral zilnic de la 1 la 5 zile; Vincristină - 1,4 mg / m2 (nu mai mult de 2 mg / m 2) intravenos în ziua 1; prednisolon - 60 mg / m2 pe zi, în interior, de la 1 la 5 zile, 6, 7 și 8 zile, respectiv 40, 20 și 10 mg / m 2. Rata de repetiție după 3 săptămâni în afară din prima zi a anterior, până la 6 cursuri sau 3 cursuri după remiterea; 2) versiune continuă: Ciclofosfamida - 200 mg / m2 intramuscular, intravenos sau în interior 1, 3 si 5 zile pe saptamana timp de 4-6 saptamani; Vincristină - 1,4 mg / m2 (nu mai mult de 2 mg / m 2) intravenos în data de 1, 8-lea, al 15-lea, 22 și 29 de zile th; prednisolon - 30 mg / m2 zilnic în interior. Petrece 2-3 cursuri cu un interval de 6-8 săptămâni [5].
In plus fata de aceste boli citostaticelor folosite în tratamentul formelor severe de dermatita atopica, vasculita, toxicoderma.
Astfel, terapia cu citostatice este recomandată în tratamentul dermatozelor severe patogeneză componenta autoimună. Deoarece acest tratament este asociat cu efecte secundare semnificative, este acum studiat extensiv efectele diferitelor medicamente asupra mecanismelor specifice ale răspunsurilor imune: proces de recunoaștere a antigenului, mișcarea celulelor imune și inflamații locale. Această abordare ar trebui să ajute să aleagă mai precis mecanismul patogenetic, care este necesară pentru a influența și de a ajuta la reducerea efectelor secundare. Cu toate acestea, în această direcție nu am făcut încă progrese substanțiale, astfel încât tratamentul bolilor autoimune medicamentelor citotoxice vor rămâne în continuare printre cele mai eficiente medicamente.