Figura 58.1. Biosinteza de estrogeni
Unul dintre primii fost nesteroidic dietilstilbestrol estrogen (tab. 58.1), izomerul trans a cărui structură se aseamănă cu estradiol. In cele mai multe activități de estradiol eșantioane dietilstilbestrol corespunde, dar este eficient atunci când este luat pe cale orală și are un T1 mai mare / 2. Acum dietilstilbestrol este rar folosit, dar în trecut, atunci când producția de estrogen natural în cantități suficiente încă nu au fost elaborate, apariția de droguri low-cost, activ atunci când este luat oral, este un reper important in Clinical Endocrinology (Dodds și colab. 1938)
Biosintezã [citare]
De exemplu, estrogenii sunt sintetizați din androgeni prin acțiunea aromatazei, sau prin hidroliza conjugați estrogen. sinteza locală de estrogeni joacă un rol important în patogeneza unor boli, cum ar fi cancerul de sân, deoarece aceste tumori contin aromataza si enzime hidrolitice. În plus, estrogenii sunt produse de androgeni, cu participarea aromataza la nivelul SNC și a altor țesuturi, oferind impact local: în testiculele - spermatogeneza, os - pe densitatea.
O cantitate mare de estrogen produs de placenta, fetale care dehidroepiandrosteron și derivatul său hidroxilat-16a în estronă și estriol convertit-îmbăiere; Datorită urina femeilor gravide este o sursă de estrogen. iapă gestantă alocă estrogeni într-o cantitate mai mare de 100 mg / zi. Mai secreta estrogen numai armăsarii care, în ciuda sexului lor, excreta de estrogen mai mult decât celelalte ființe vii.
Efecte fiziologice [regula]
Dezvoltare [modifică]
Estrogenii joacă un rol important în maturizarea sexuală a fetelor și dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare feminine. Ele stimulează în mod direct creșterea și dezvoltarea tuburilor vaginului, uterului si uterine. Împreună cu alți hormoni, estrogeni provoca mărirea sânilor prin accelerarea creșterii conducte de dezvoltare stromale și acumularea de grăsime. Prin mecanismele încă neclare estrogenii modifica forma scheletului si a corpului, pentru a accelera creșterea oaselor lungi la pubertate si apoi duce la închiderea zonelor de creștere epifizare. În cele din urmă, estrogeni sunt responsabili pentru pubian si cresterea parului axilar, organele genitale de pigmentare a pielii, precum și pigmentare crescută a mameloane si areola dupa ce am trimestru de sarcină.
dezvoltarea sexuală a femeilor este determinată în primul rând de estrogeni, dar un anumit rol de jucat, și androgeni. Testosteronul și androstendionă sunt prezente în mod normal în sânge care curge din ovare. Acestea contribuie la debutul pubertății la fete care se manifestă accelerarea creșterii, finalizarea distribuției parului pubian si axilar si aparitia acneei din cauza proliferarea glandelor sebacee și de a crește secreția lor.
reglare neuroendocrină a ciclului menstrual [citare]
Ciclul menstrual este controlat de sistemul hipotalamo-hipofizo-gonadal (Fig. 58.2)
Figura 58.2. reglare neuroendocrină a secreției hormonului de eliberare a gonadotropinei într-o femeie.
Activarea ritmică a neuronilor hipotalamici insotite de eliberarea GnRH în sistemul portal pituitar (Ch. 56). GnRH stimulează receptorii din celulele pituitare anterioare gonadotrofina, determinând secreția hormonului de eliberare a gonadotropinei - LH și FSH. Ultimul responsabil pentru creșterea și maturizarea foliculilor, precum și pentru producția în ovare de estrogen și progestogen. care oferă un feedback negativ la glanda pituitară și hipotalamus.
Datorită activării ritmice a neuronilor în secreția hipotalamo de GnRH și LH și FSH puls are loc (figura 58.2.) (Knobil 1981 ;. Wilson și colab., 1984). Pentru a menține este necesară ciclului menstrual este o secreție puls de hormoni, ca o infuzie constantă de GnRH determină încetarea eliberării de LH și FSH, reducând sinteza de estrogen și progesteron, ceea ce duce la amenoree.
Nu este clar exact care celulele au capacitatea de activare ritmică - face neuronii care contin GnRH sau alti neuroni, care formează contacte sinaptice cu primul. sursa anatomică de impulsuri stocate în miezul pâlnie, în care concentrația maximă a neuronilor care conțin GnRH. Activarea ritmică a pâlniei nu necesită influente nucleu din alte parti ale creierului. Neuronii care conțin GnRH în hipotalamus este relativ mic, și nu formează o rețea neuronală explicită. Rămâne neclar modul în care numărul de celule împrăștiate de-a lungul buncărul de bază mici, este posibil să se sincronizeze generarea impulsurilor nervoase. Cele mai multe dintre aceste celule nu sunt estrogen sau receptorilor de progesteron, dar cu aceste celule formează sinapse opioidergic. neuronilor catecolaminergică și GAMKer-nological care transportă receptorii hormonului steroid (Fig. 58.2).
Inainte de pubertate activarea ritmică a neuronilor din hipotalamus nu se produce, hormoni gonadotropi nu sunt alocate, iar ciclul menstrual este absent. Apoi, mecanisme necunoscute pentru a activa secretia de puls GnRH, creând o caracteristică a ciclului menstrual, modificări ale concentrațiilor de LH, FSH, estradiol si progesteron.
Figura 58.3. reglementarea Hormonal a ciclului menstrual.
În faza foliculară timpurie a o creștere bruscă a activității neuronilor din hipotalamus, si incep sa secrete GnRH cu o frecventa de aproximativ 1 pe oră. Acest lucru determină secreția pulsului de LH și în special FSH, care stimulează maturarea foliculului și secreția de estrogen pentru ei. În acest moment, estrogenii au efect asupra pituitară de inhibare. Ca urmare, cu o creștere a concentrației secreției de estrogen de LH și FSH (adică vârf amplitudine) este redusă, iar nivelul gonadotropinelor scade treptat (Fig. 58.3). Scăderea concentrației de FSH și inhibin produs în promovează ovarele și oferă, de asemenea, feedback-ul negativ.
La mijlocul ciclului altor mecanisme de reglementare de prim-plan. În acest moment, concentrația de estradiol în plasmă timp de circa 36 ore depășește nivelul de prag de 150-200 pg / ml. O astfel de creștere persistentă a concentrațiilor nu mai inhibă secreția de gonadotropine, dar pentru scurt timp, stimulează glanda pituitară, determinând creșterea secreției de LH pre-ovulatorie și FSH. Acest lucru se datorează schimbărilor în sensibilitatea pituitara la GnRH. Cu toate acestea, nu este clar dacă estrogenii au un efect stimulator asupra neuronilor hipotalamus la om, care ar fi explicat în mare parte printr-o creștere de eliberare a GnRH în mijlocul ciclului menstrual.
LH de vârf amplitudine depinde în principal de concentrația de estrogen și progesteron, dar frecvența de vârf reglementează doar progesteron, care reduce frecvența activării ritmice a neuronilor hipotalamici. Astfel, hormonii sexuali prin mecanism de feedback negativ furnizează cantități relativ mici de secreție frecventă a LH în timpul fazei foliculare a ciclului menstrual și secreția mai rare, dar mai pungă de LH în faza Iuțeală.
La barbati, eliberarea de puls GnRH apare, de asemenea, care determină secreția de puls LH necesare pentru producerea de testosteron normale în celulele Leydig ale testiculelor. Testosteronul reglează funcția axei hipotalamo-hipofizo-gonadal în hipotalamusului și hipofizei nivelul de mecanism de feedback negativ, în mare parte datorită formării de estrogen prin aromatizarea. Concentrațiile estrogeni exogeni mai mici de LH și testosteron, în timp ce al receptorului de estrogen btokatory (de exemplu, clomifen) creșterea concentrației serice de LH - această probă a fost utilizat pentru evaluarea tulburarilor hormonale la barbati.
Eliberarea de LH și FSH la mijlocul ciclului menstrual 1-2 zile provoacă ruperea foliculului și folicul dezvoltă ovulației Din corpus luteum, care este în a 2-a jumătate a ciclului sub influența LH produce o cantitate mare de progesteron și estrogen. Dacă concepția nu apare după câteva zile, degenerează, concentrația de hormoni scade, iar menstruația începe. Astfel, durata fazei luteale este limitată la 14 zile funcționare corpus luteum. Atunci când concentrația de hormoni sexuali redus neuronii hipotalamici muta la ritmul caracteristic secreția fazei foliculare și începe un nou ciclu menstrual.
Creșterea concentrațiilor de progesteron în timpul fazei luteale afectează atât frecvența și amplitudinea vârfului LH. Progesteronul reduce frecvența activării ritmice a neuronilor hipotalamici și astfel frecvența pulsului secreției de GnRH și LH. Mai mult, progesteron elimina efectul inhibitor al estrogenilor asupra hipotalamusului și crește amplitudinea vârfurilor de LH.
In sinteza postmenopauză și ovarectomizate de LH și FSH este amplificat, iar acestea sunt excretate în urină. Determinarea LH în urină și plasmă - importante proces pentru a ajuta la evaluarea functiei pituitara si eficacitatea terapiei de substituție estrogenică, față de care concentrația de LH scade. concentrația de FSH, astfel, de asemenea, redusă, dar nu la normal, deoarece ovarele nu secretă inhibina. Prin urmare, determinarea FSH nu permite monitorizarea efectului terapiei de substituție.
Secreția și acțiunea gonadotropine, de asemenea, discutate în hormonul de eliberare a gonadotropinei.
Genitals [modifică]
Concentrațiile fluctuațiile ciclice de estrogen și progesteron afecteaza starea trompelor uterine, colul si corpul, precum si vaginul. Modificările au ca scop pregătirea uterului pentru implantarea embrionului dupa fertilizare, iar pentru sarcina este promptitudinea importantă a acestor modificări. În cazul în care nu a avut loc sarcinii, există menstruație.
corp uterin este format din trei straturi: o mucoasa interioara (endometru), mușchi medie (miometru) și exterior seroasa. Miometru este format prin contracții musculare netede oferi. Principalele modificări în timpul ciclului menstrual, afecteaza endometrului, care se manifestă și respingerea menstruație (Fig. 58.3).
Endometrul este compus din stratul epitelial și stromală. Stratul epitelial este un singur strat de epiteliu cilindric care cuprinde celule caliciforme și numeroase glande ciliate si formeaza un strat care se extind prin stroma, realizarea miometrului. epiteliului endometrului deplasează distally în epiteliul cervical mucus care formează; proximally - în epiteliul tubare. Fertilizarea normala are loc in trompa uterina, iar sarcina depinde de coordonarea procesului de ovulație, transportul ovulului fertilizat prin tubul și pregătirea endometrului pentru implantare.
Endometriala Stroma - celulele țesutului conjunctiv bogat. Acesta este dominat de fibroblaste, dar, de asemenea, conținea un număr considerabil de macrofage, limfocite și alte picioare în celule migratoare. Stroma conține, de asemenea, diferite vase care suferă modificări ciclice pe tot parcursul ciclului menstrual.
Începutul ciclului menstrual considerat în mod convențional menstruație. In timpul fazei foliculare sub influența estrogenilor începe regenerarea endometrului. Ele stimulează creșterea și diferențierea celulelor: există numeroase mitoze ingrosate endometru, există modificări caracteristice glande și vasele de sânge. Acestea și efectele ulterioare de estrogen și progesteron este în mare măsură asociat cu sinteza crescută a factorilor de creștere peptidici care au efecte automate și paracrine și receptorii lor. Un rol important în influența estrogenilor asupra endometrului și alte piese de țesut a crescut sinteza receptorilor de progesteron, care permite celulelor sa raspunda la acest hormon în a 2-a jumatate a ciclului menstrual.
In luteale faza de progesteron crește producția dramatic datorită secreției sale de către corpus luteum; concentrația de estrogen rămâne de asemenea ridicată. Progesteronul inhibă acțiunea mitogen estrogenilor asupra endometrului prin stimularea diferențierii celulelor. Aceasta crește activitatea epiteliului secretor necesare pentru implantarea embrionului și creșterea și cauzele caracteristice fazei luteale overgrowth endometrială a vaselor. Astfel, progesteronul este pregătirea dm necesară pentru implantare și pentru modificările ulterioare în locul de implantare (reacție decidual). Momentul în endometrul este gata pentru implantare, destul de limitate - potrivit majorității estimărilor, de 19-20-GoGo 24 de zile ciclu menstrual. Deoarece endometrul este reglementată de estrogen și progestogen, precum și efectele unor contraceptive care conțin acești hormoni, datorită, în parte la formarea imunității endometrului pentru implantare. În cazul în care nu se produce sarcina, corpul luteal fără a degenera stimulare constantă de LH, și estrogenii și concentrațiile de progesteron cad. În absența suportului hormonal al endometrului este respins - există menstruație (Figura 58.3.).
In caz de implantare a hCG, trofoblast format inițial și apoi placenta (Ch. 56), stimulează receptorii de LH în corpus luteum, menținerea sintezei de estrogen și progesteron în stadiile incipiente ale sarcinii. In viitor principala sursă de estrogen si progesteron devine placenta.
Estrogenii au o mare influență asupra metabolismului la animale și la om. Nu este întotdeauna clar dacă efectul observat este un efect direct asupra unui anumit țesut sau mediat de modificări în alte organe. Cu toate acestea, multe țesut ekstragenital'nye (os, endoteliu, ficat, CNS, miocard) conțin o cantitate mică de receptori de estrogen, prin care estrogenii pot regla în mod direct metabolismul în acesta. De o importanță deosebită pentru înțelegerea efectului farmacodinamic al estrogenului are mâna lor în minerale separat, grăsimi, carbohidrați și metabolismul proteinelor.
Estrogenii afecta concentrația multe proteine în plasmă, factori de coagulare în particular, și hormonul transportori: de obicei, a crescut concentrația de transcortin, globulinei care leagă tiroxina și globulină, legarea hormonului sexual (acesta din urmă poartă androgeni și estrogeni).
Farmacocinetica [citare]
Estrogenul se administrează oral, parenteral, dermic și local. Formulele structurale ale acestora sunt prezentate în tabelul. 58.1. Din cauza estrogenului lipofil este de obicei bine absorbit. O varietate de preparate pentru administrare orală. esteri soluții de estradiol și estronă apoase și uleioase utilizate în / m, acestea sunt administrate la intervale de la câteva zile la câteva luni. Deoarece patch-uri de estradiol absorbit în mod continuu prin piele, plasturele schimbat de 1-2 ori pe săptămână (uneori adăugat la acetat de estradiol, nici-etisteronul). Există, de asemenea, preparate pentru uz intravaginal.
Dizolvat în esteri estrogenici ulei sunt bine absorbite atunci când / m. Polaritatea arii și alchil esteri de estradiol scade pe măsură ce mărimea substituentului în paralel scade viteza de absorbție a soluțiilor lor uleioase și creșterea duratei de acțiune. Aspirație valerat de estradiol ca cipionat sau poate dura câteva săptămâni după o singură administrare i / m. In plus, m / administrate suspensii care conțin estronă, estrogen sau o combinație de esteri (în principal, sulfați de estronă și echilină).
estradiol si medicamente dezvoltat estrogeni conjugați pentru aplicare vaginală. Ele acționează loc, dar pot exercita efecte sistemice și, ca o parte substanțială a medicamentelor absorbite (Rigg și colab., 1978). inele vaginale estradiol secreta hormonul timp de 3 luni.
În plasmă, o parte semnificativă de estrogen este asociat cu proteine. Estradiol și alte estrogen natural este, în principal, globulină de legare a hormonilor sexuali, și într-o măsură mai mică - albumina. În contrast, etinilestradiol este asociat în principal cu albumină. Datorită lipofilă și o cantitate mică de estrogeni liberi părăsi cu ușurință plasma și distribuite în țesuturi.
Etinil estradiol, estradiol apare mult mai lent datorită metabolizării reduse în ficat; pe date diferite, T1 / 2 etinilestradiol este 13-27 ore Spre deosebire de estradiol, principala cale etinil estradiol -. atom hidroxilarea, urmată de formarea esterilor metilici din atomii de C-2 și C-3-C 2. Mestranol - un estrogen semi-sintetic, o parte a unor contraceptive orale - este esterul metilic al etinilestradiol. In ficat, este demetilat rapid la metabolitul său activ, etinil estradiol.
Determinarea estrogenii și a metaboliților acestora în plasmă și urină este o varietate de scopuri. La mijlocul ciclului menstrual normal, excreția de estrogen ajunge la 25-100 mg / zi, a doua creștere în timpul fazei luteale a unei mai mult, dar mai puțin pronunțat (10-80 mg / zi). In excreție postmenopauzale estrogen este de 5-10 mg / zi, și este format în principal de androgeni ovarieni. componenta normala de sex masculin este de 5-25 mg / zi, ceea ce corespunde excretie estrogen aproximativ urinar loc în prima săptămână de sex feminin a ciclului menstrual. Urina copiilor mici nu conține estrogen. I trimestru sursa principala de estrogen excretat în urină devine placenta; eliminarea acestora a crescut constant, ajungând să plece la aproximativ 30 mg / zi. Anterior, pentru a evalua starea de placenta și fătul sunt măsurate în mod regulat excreția de estrogen, dar odată cu apariția unor metode moderne de diagnostic nevoia de acest lucru a dispărut.