Rolul limfocitelor B în formarea imunității anti-tumorale, comparativ cu rolul CD4 + - și limfocite T CD8 + a fost studiată mult mai puțin.
Același lucru se aplică și altor stări patologice, iar informațiile disponibile sunt în general limitate la rezultatele studiului funcțiilor efectoare, care sunt cunoscute pentru a oferi etapa finală în dezvoltarea răspunsului imunologic umoral.
Cu toate acestea, nivelul general de concepte moderne de limfocitele B, mecanismele moleculare ale inducerii unui răspuns imun umoral specific și condițiile pe care le oferă arată că studiul celulelor B în timpul procesului tumoral este de mare interes pentru mai multe motive.
În primul rând, având în vedere valoarea limfocitelor B în procesul tumoral, trebuie avut în vedere faptul că celulele B sunt un factor important în imunitatea înnăscută și au capacități largi de reglementare. Limfocitele B - celule prezentatoare de antigen active, care sunt în mare măsură responsabile pentru recunoașterea antigenelor tumorale.
Trebuie adăugat că rolul limfocitelor B în recunoașterea antigenelor tumorale nu se limitează la etapele inițiale de dezvoltare a procesului tumoral, deoarece este foarte important pentru toate etapele ulterioare. Prin urmare, interesul în studiul limfocitelor B în procesul tumoral este asociat nu numai cu funcționarea lor ca o celulă prezentatoare de antigen. Semnificația acestor celule este mult mai larg.
În primul rând, trebuie remarcat faptul că este această populație de celule și diferențierea ulterioară a acestora în celule plasmatice furnizează o sinteză a anticorpilor anti-cancer, care sunt în primul rând responsabile pentru citotoxicitatea dependentă de anticorp a celulelor killer. Din mai multe motive, de interes particular este problema semnificației tumorii infiltrare tisulară a limfocitelor B, celulele plasmatice și imunoglobuline.
Interesul pentru această problemă este deosebit de crescut, având în vedere faptul că până în prezent nu este clar în ce cazuri infiltrarea limfocitelor B de țesut tumoral, celulele plasmatice și imunoglobuline de diferite izotipuri este un indiciu al unui curs favorabil al procesului tumoral, iar în unele - nu.
Prin urmare, această bază poziții care facilitează înțelegerea rolului limfocitelor B în domeniul protecției tumorale, și vor fi discutate datele prezentate mai jos. Astfel, este necesar să se sublinieze faptul că celulele B nu sunt o excepție și, la fel ca alte celule ale sistemului imunitar poate stimula creșterea tumorilor.
Efectul de reglementare al limfocitelor B și reglementarea activității lor
Acesta a atras deja atenția asupra faptului că, pentru o perioadă lungă de timp B-limfocite observate în principal ca celule efectoare. Cu toate acestea, în 1976 RV Petrov și colab. Sa demonstrat că aceste celule sunt funcții specifice și de reglementare, în special în ceea ce privește T-limfocite.
Această concluzie este într-o anumită măsură, a limitat interesul în studiul efectelor de reglementare ale limfocitelor B, cu o creștere maligne, dar progresul în studiul acestei populații a adus o mulțime de dovezi pentru a sprijini participarea unui număr mare de limfocite B în formarea nu numai ca răspuns imunologic umoral, dar, de asemenea, celule.
Am menționat deja că celulele B, împreună cu funcțiile efectoare posedă o capacitate de reglementare distinctă cauzată în primul rând de faptul că acestea produc în mod activ multe citokine: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-12, IL -13, IL-15, IL-17, IL-20, IL-25. Celulele B sunt, de asemenea, o sursă activă de limfotoxină - LTP și lta, a cărui sinteză are loc în primele ore după stimulare și TGFP.
Limfotoxina se leagă la receptorul corespunzător și acest complex este detectată pe suprafața limfocitelor activate la șoareci și la om.
Deosebit de important limfotoxină rol determinat că, împreună cu TNF acestea sunt implicate activ în formarea în jurul punctelor terminale ale celulelor dendritice foliculare (DC) - o etapă, pe care eficiența interacțiunilor de cooperare între B și limfocitele T. Acest lucru este confirmat de scăderea capacității declarat la șoarecii cu deficit de limfotoxină sau TNF.
Participarea limfotoxină, în special LT, în formarea organelor limfoide secundare, și să se manifeste în capacitatea sa de a face o anumită corectare a arhitecturii acestor organe.
Producerea de limfocite B ale acestor citokine și oferă un rol foarte important în protecția lor anti-tumoral. Efectul de reglementare al limfocitelor B se manifestă prin faptul că ei controlează echilibrul dintre limfocite Th1 și Th2, reglează expansiunea clonală a CD4 + T-limfocite, în special celulele T de memorie, de control angiogeneza.
Recent, sa demonstrat că celulele B controlează, de asemenea, migrarea celulelor dendritice în foliculi de celule B, care determină rolul lor esențial în dezvoltarea micromediul și migrarea limfocitelor T și B activate de antigen - un proces care are loc cu participarea limfotoxinei.
Dezvoltarea normală a organelor limfoide și este asociată cu limfotoxină; la șoarecii limfotoksindefitsitnyh microstructura deteriorate splina, formarea cluster de curent continuu și capacitatea de a forma puncte terminale. Limfotoxina și controlează expresia moleculelor de adeziune, chemokine și integrine.
Întregul complex de influențe limfotoxinei indică faptul că el este un mediator al organelor limfoide și îndeplinește funcția organogens, ajustarea structurii țesutului limfoid, care este esențială pentru un răspuns umoral eficient.
Este cunoscut faptul că celulele B sunt implicate în imunitatea înnăscută și în plus față de celulele natural killer (EC), un subset de celule B care exprimă CD5 (B1a), văzută ca o componentă cheie a imunității înnăscute; aceste celule recunosc epitopii omoloage pentru a produce predominant anticorpi IgM izotop, care sunt caracterizate prin capacitatea de a recunoaște și multispecifice mulți microbi, celulele canceroase si componente ale propriilor țesuturi.
Celulele B sunt implicate în răspunsul la imunizarea cu celule autologe, inclusiv tumora. Acest lucru este evidențiat prin dezvoltarea răspunsului cu anticorpi de celule B la introducerea unei varietăți de celule tumorale la animale experimentale, precum și pacienți cu cancer.
Principalul regulator al dezvoltării și funcționării celulelor B este BCR lor antigen-receptor. Semnalul care se realizează prin intermediul acestui receptor este necesară pentru supraviețuire, recircularea limfocitelor B naive și răspunsul specific antigen.
Este esențial ca legarea antigenului BCR poate conduce la diferite forme de realizare răspuns care depinde de stadiul de diferențiere a formei moleculare a antigenului și fundalul imunologic este o întâlnire în care antigenul.
Astfel, pot exista diferențe care apar ca un semnal de caracter din BCR si / sau semnale de la alți receptori cheie: CD19, CD20, CD40, CD72, CD95, CDwl50, FcRII. Dependența de natura caracteristicilor de raspuns ale antigenului BCR, în special, o tumora - o întrebare care nu este aproape reflectată în literatura de specialitate, în ciuda importanței sale evidente pentru înțelegerea rolului limfocitelor B în procesul tumoral și va fi, fără îndoială, obiectul de studiu suplimentar.
Fără locuință pe toate dificultățile cauzate de BCR-semnal și mecanismele sale moleculare, trebuie remarcat faptul că, la etapa precursorilor celulelor B exprimate ppe-BCR, prezentat în prima etapă grele din molecule de imunoglobulină de lanț și înlocuirea lanțului ușor; pentru a induce un răspuns specific joacă un rol de concentrare și de antigen aviditate important.
Efectele de reglementare și funcționarea limfocitul B centrale aparține interacțiunea limfocitelor T și B cu stadiile timpurii și târzii ale acesteia, care este dominat de antigenele MHC de clasa II pe celulele B și limfocitele T CD4 TCR ale +. Împreună cu BCR în interacțiunile celulelor T-B implicate și diferite molecule exprimate în suprafața limfocitelor și care reglementează activitatea și adeziunea lor. Printre astfel de molecule includ CD19, B7 / BB1, CD20, CD22, CD27, CD28, și altele. CD21 și CD22 crește răspunsul la activarea anticorpilor.
Efectul de reglementare al limfocitelor B se aplică, de asemenea, macrofage și celule dendritice.
Celulele B antigen specifice interacționează cu macrofage încărcate cu antigene, iar natura interacțiunii depinde de concentrația de antigen, iar raportul dintre macrofage și limfocite B. Efectul reglator asupra manifestelor DC a crescut capacitatea lor de a secreta IL-4.
Un nou nivel de înțelegere a interacțiunilor limfocitelor T și B, în special CD40 / CD40L, a avut loc după limfocite B la începutul anilor 1980 E. Clark et al. pentru prima dată identificat molecula CD40, urmat de limfocite T - ligandul său CD40L. În următoarele caracteristici ale interacțiunii CD40 / CD40L și rolul acestor cercetători au fost studiate în mod activ.
Valorile de studiu CD40 și interacțiunea sa cu CD40L este în prezent în curs de realizat de oamenii de știință din mai multe țări, printre care se în primul rând menționate E. Clark, R. Armitage, J. Ledbetter, W. Fanslow.
Sa stabilit că CD40 este o glicoproteină transmembranară care aparține al doilea tip de proteine membrana TNF superfamiliei și este exprimat nu numai B, dar, de asemenea, T-limfocite, monocite, macrofage, celule dendritice, fibroblastele sinoviale, keratinocite, celule epiteliale tubulare renale și neuronii .
CD40 poate fi legat și o formă solubilă. Acesta din urmă este activă biologic și este capabil de inhibarea răspunsului celulei B. Exprimarea CD40 de pe celulele B și activarea proceselor care o însoțesc, sunt necesare pentru aproape toate etapele de răspuns umoral dependente de timus, sunt esențiale pentru multe procese, inclusiv apoptoza, în special a IgM induse. Inducerea exprimării CD40 a anticorpilor anti-CD40 și crește expresia CD54, precum și ligandul său CDlla. Un rol important este jucat de sinteza CD40 și comutarea între procese imunoglobuline.
Firește, majoritatea proceselor asociate cu expresia CD40, furnizate de interacțiunea cu ligandul său CD40L (CD154 sau gp39), care aparține de asemenea superfamiliei de glicoproteine de membrană și de tip II are o mai mare omologie cu TNF. CD40L exprimată predominant prin activate CD4 + - T-limfocite și CD8 + (cu unele variabilitate), mastocite, bazofile, monocite, CE și plachetele activate.
Există trei forme de CD40L solubile - sCD40L (CD40L RBD, CD40L FL, CD40L IZ). CD40L IZ are o activitate deosebit de marcată. Formele solubile de CD40L sunt capabile să inducă proliferarea celulelor B, sinteza imunoglobulinei și suprimă inducerea apoptozei.
Lista de celule care pot exprima CD40L, este suficient de lată, pleiotrope sugerând aceasta molecula in vivo. In studiul CD40L valori arată că această moleculă are un contact asista în activarea limfocitelor B și reducerea expresiei sale, sau blocarea interacțiunii CD40 / CD40L duce la o scădere a producției de imunoglobuline.
Eficacitatea acestei interacțiuni este asigurată prin implicarea moleculelor co-stimulatoare. De exemplu, CD28, precum și ligand B7 / BB1 sale spori această interacțiune, oferă un efect co-stimulator asupra producției de citokine care apoi stimulează limfocitele B. În această interacțiune un loc important aparține moleculelor de adeziune, care joacă un rol important nu numai în această interacțiune, dar, de asemenea, în migrația, dezvoltarea celulelor B, precum și manifestarea diferitelor funcții lor.
Lipsa condițiilor necesare pentru interacțiuni CD40 / CD40L poate duce la dezvoltarea toleranței.
Una dintre cele mai importante caracteristici ale CD40L este că expresia ei asupra DCs umane îmbunătățește legarea la CD40; Această formă de interacțiune poate regla activitatea maturării limfocitelor B.
Obținerea o formă recombinantă a CD40L umane a permis să se extindă cercetarea în mecanismele de interacțiune cu CD40 și dezvăluie câteva modele interesante. În special a constatat că CD40L induce proliferarea și secreția de imunoglobuline, atât în prezența cât și în absența citokinelor au efect mitogen directă dependentă de doză pe B purificată limfocite umane.
Proliferarea indusă de CD40L, crește semnificativ în prezența IL-2, IL-4, IL-10 și au suprimat în mod clar TNFp. În ciuda faptului că IL-5, TNFa și IFNy singur nu stimulează aceste funcții, acestea sporesc efectul de IL-4.
De asemenea, sa observat că proliferarea și secreția de imunoglobuline după stimularea cu CD40L pot fi modulate de IL-2 și IL-10 ca un rezultat pozitiv (sinteza crescută a IgM, IgGI și IgA), și negativ, în timp ce IL-4 are un efect costimulator pe B proliferarea -kletochnuyu, dar nu crește secreția de izotipuri de imunoglobulina indicate la pacienți cu efect sever costimulate-al asupra producției de IgG4 și IgE.
fapte Acumulate dau motive să se considere CD40L ca o moleculă majoră asociată membranei, care este responsabil pentru activarea dependentă de T limfocitelor B. Exprimarea CD40L și participarea sa la B-activare, proliferarea și comutarea sintezei imunoglobulinei este reglementată, așa cum sa menționat deja, o varietate de citokine.
Cu toate acestea, unele semnale care duc la activarea limfocitelor B și comutarea sintezei imunoglobulinelor poate să apară în absența CD40L și T-limfocite. În aceste cazuri, reglementarea este realizată de citokine produse de CE, macrofage și celulele mastocite.
Alături de aceste date, se obține și că interacțiunea CD40 / CD40L în stadiile incipiente stimulează proliferarea dar inhibă producerea de anticorpi, care afectează diferențierea în celule plasmatice, dar este însoțită de o celulă de memorie. Aceste date par a fi foarte importante, așa cum este ilustrat prin dependența răspunsului limfocitelor B la gradul lor de maturitate, care este de natură să explice implicarea diferitelor molecule în diferite stadii de diferențiere.
De exemplu, este într-un stadiu avansat de diferențiere este rolul extrem de important al unei alte molecule - CDwl50. Sub influența anti-anticorpi SDw150 se acumulează rapid calciul liber intracelular (Ca2 +) și îmbunătățită proliferarea indusă de anticorpi anti-CD40 și IL-4. Se presupune că acest semnal poate fi crescută cu sinergichen apoptoza dependentă de CD95.
Studiul mecanismelor moleculare ale limfocitelor B a relevat noi fapte. Un exemplu este identificarea unei proteine noi adaptor - Vam32, care este exprimată numai B, dar nu și T-limfocite. Exprimarea acestei proteine conduce la o inhibare dependentă de doză a activării BCR induse de factorul nuclear al limfocitelor T activate (NF-AT). Se constată că la șoarecii cu expresie redusă Vat32 redusă și expresia limfocitelor B factorului nuclear (NF-kappaB).
Împreună cu rolul principal al interacțiunii limfocitelor T și B este importantă și interacțiunile B-B (interacțiuni între clone individuale ale B-limfocite) - un proces care are loc cu participarea moleculelor de adeziune CD54 și IFNot în mare măsură reglementate.
Toate etapele în dezvoltarea limfocitelor B și exercitarea funcțiilor lor care să implice citokine, inclusiv centrale ocupă primare de reglementare - IL-1, IFNy, inducând secreția de citokine secundare (preferabil IL-2, IL-4, IL-12), urmat de subcontractanți citokine primare și secundare.
Unul dintre autoritatile de reglementare cheie ale activității limfocitelor B și este TGFP, inhibând proliferarea lor, supraviețuirea, diferențierea celulelor B precursoare mature B-limfocite și celule plasmatice. Astfel de proprietăți TGFP determina rolul cheie în dezvoltarea B-limfocite normale, care răspund în mod diferit la acest citokine, în funcție de stadiul lor de diferențiere.
Datele privind interacțiunea CD40 / CD40L au arătat destul de clar că, prin acest B limfocitele sunt capabili de a interacționa cu o varietate de celule, nu numai sistemul imunitar, dar, de asemenea, altele.
Asemenea contacte extinse celulă-celulă sunt posibile, deoarece, așa cum sa menționat mai sus, CD40 și CD40L sunt exprimate de celule diferite. Acest lucru indică faptul că această formă de cooperare dincolo de domeniul de aplicare al regulamentului la nivelul limfocitelor T și B și devine mult mai importantă, în special pentru imunitatea anti-tumorale. care vor fi luate în considerare în continuare. Informații generale despre B-limfocitele sunt prezentate în tabelul. 4.
Tabelul 4. Caracteristicile generale ale limfocitelor B
Berezhnaya NM Chekhun VF
Anterior, a declarat că până în prezent este cunoscut o varietate de citokine. Desigur, nu toate dintre ele sunt studiate în mod egal cu privire la posibila participarea la stimularea creșterii tumorii.
Antigeni, oncogene și gene de viruși în inducerea toleranței
progrese semnificative în înțelegerea cauzelor dezvoltării toleranței în procesul malign a avut loc în ultimii ani, și mai ales ilustrată pointedly de activitățile asociate cu studiul rolului proto-oncogene, și precum peptide - produse de gene ale unor virusuri care poyavlyayuts.
Antigen-celule - limfocite antigen-T CD8 +
Al doilea antigen-subpopulatia limfocitelor T CD8 # 43; - limfocitele T citotoxice, care de recunoaștere nu necesită prezentarea antigenului de către celulele prezentatoare de antigen convenționale. Compoziția acestui subpopulații include două tipuri de celule - cu supresor și citotoxice.