Efectul anti-inflamator al hormonilor glucocorticoizi.
Principalele mecanisme de acțiune anti-inflamatoare a glucocorticoizilor includ efectul lor asupra valorii și activitatea celulelor care participă la inflamația bronhiilor și plămânilor, care este influențată de lor foarte flexibil. Astfel, se arată că corticosteroizii scad numărul circulant bazofile, eozinofile, monocite și limfocite. In parte, acest efect este asociat cu inhibarea granulocytopoiesis factori inhibitori, cum ar fi granulocite - factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (GMKSF).
Mai mult, randamentul corticosteroizi stimulează eozinofile și, posibil, limfocite din fluxul sanguin și în țesuturile periferice depot, inclusiv în bronhopulmonar, ducând astfel la o scădere a numărului acestora în sânge. În acest sens eozinopenichesky și efectele limfopenichesky ale glucocorticoizilor recent, legate în primul rând, nu cu distrugerea celulelor sanguine și redistribuirea lor în țesuturile corpului.
Numărul celulelor mastocite în mucoasa bronșică scade din nou sub influența glucocorticoizi. care este asociat cu inhibarea eliberării de factori de creștere a mastocitelor, cum ar fi interleukina-3 și GMKSF.
influențat ulterior glucocorticoid inhibat majoritatea randamentului leucocitelor din straturi vasculare în țesuturile periferice și organelor datorită inhibării eliberării de citokine și chemoatractanți, activarea endoteliului vascular, cum ar fi interleukina-1, un factor, necrozantă tumorii. În același timp, glucocorticoizii stimulează sinteza de neutrofile din măduva osoasă, ceea ce duce la o creștere a conținutului de neutrofile în sângele periferic.
În plus, glucocorticoizi acționează nu numai asupra motilității leucocitelor, dar, de asemenea, pe diverse funcții lor. Se constată că acestea îmbunătățesc adrenoceptorii de sinteză prin care îmbunătățite de răspuns adrenergice, activează adenilat ciclaza, crescând sinteza de AMPc. Glucocorticoizii inhibă, de asemenea, degranularea de macrofage, bazofile și mastocite, dar sa dovedit în experimente pe animale.
Oricum, este demonstrat de a reduce cantitatea și activitatea receptorului de complement al monocitelor umane sub influența glucocorticoizilor. De asemenea, acestea reduc proliferarea limfocitelor T reduce activitatea prin inhibarea producerii de interleukina-2.
In ultimii ani demonstrat că glucocorticoizii reduce numărul de celule dendritice si activitatea redusa in mucoasa bronșică, care inhiba activitatea de inflamatie ca răspuns la stimuli, cum ar fi alergeni.
Pe mecanismul subcelular și molecular de acțiune a glucocorticoizilor se datorează influenței lor asupra aparatului genetic al celulelor. Se crede că, din cauza steroizilor lor lipofil trece liber prin membrana celulară și pătrund în celulele unde se leagă de receptorii glucocorticoizi citoplasmatice. complex suplimentar receptorul glucocorticoizilor pătrunde în nucleu unde acționează ca un factor de transcripție prin legarea la specific, susceptibil la domeniile de ADN. Această interacțiune conduce la activarea sau inhibarea genei țintă. Ca urmare a acestei interacțiuni este scăzută sau crescută sinteza ARN mesager (m-ARN), care, la rândul său, duce la o creștere a producției anumitor neurotransmițători, enzime și alte proteine, inclusiv Lipokortin-1 endonucleazică, endopeptidazei neutre, receptorilor adrenergici și de a reduce producția altor mediatori, în special citokine.
Acesta este acum stabilit că citokine joacă un rol important în formarea și progresia inflamației în boli pulmonare nespecifice acute și cronice, cum ar fi astmul și boala pulmonară obstructivă cronică. Prin urmare, caută în mod activ noi modalități de tratament bazate pe efectele asupra citokine. Cu toate acestea, nu este posibil de a crea un inhibitori de citokine specifice, care ar fi în tratamentul inflamației mai eficace decât glucocorticoizi.
In ultimii ani, s-au găsit noi mecanisme de interacțiune a glucocorticoizilor cu citokine. Este cunoscut că citokinele acționează asupra celulelor prin, modificări în transcrierea genei. interacțiunea lor cu receptorii de suprafață celulară conduce la activarea factorilor de transcripție cum ar fi activator de proteină-1 (AP-1) și factorul nuclear kappa B (YaFkB). Acești factori sunt apoi dirijate spre nucleul celulei unde se leagă de ADN (în principiu, în același mod ca și complexul glucocorticoid-receptor), afectând astfel sinteza de ARNm și producerea de proteine pro-inflamatorii (citokine) in celula. Sa constatat că complexul receptorul glucocorticoizilor poate interacționa direct cu ambele AP-1 si cu YaFkB in nucleu, prevenind astfel acțiunea lor ca ADN-factor de transcriere și care blochează eficient efectul citokinelor asupra celulei.
A fost, de asemenea, recent a demonstrat că dexametazona stimulează producerea de 1-kappa B-alfa, o proteina care se leaga de YaFkB în citoplasmă și previne translocația acesteia în nucleul celulei. Inhibarea YaFkB translocare, de asemenea, duce la reducerea eliberării de citokine și de a reduce severitatea unui răspuns inflamator.
Pe lângă citokine rol important în formarea inflamației în mașină bronhopulmonare, în boli cum ar fi astmul bronșic și bronșita cronică obstructivă, eicosanoide atribuite sunt sintetizate din fosfolipide membranare prin activarea unei cascade de enzime cunoscute sub cascada acidului arahidonic. Prin Eicosanoizii includ substanțe biologic active, cum ar fi leucotriene, prostaglandine, lipoxins și tromboxan. Leucotriene sunt printre cele mai puternice mediatori inflamatorii implicate în patogeneza diferitelor boli ale bronhiilor și plămâni. Este cunoscut faptul că glucocorticoizii inhibă eliberarea leucotrienelor din celulele inflamatorii. Mecanismul acțiunii lor prin stimularea sintezei de lipocortin-1 proteina care blocheaza fosfolipaza A2 enzima „declanșator“ al metabolismului acidului arahidonic.
De asemenea, sa constatat că glucocorticoizii scad producția de oxizi de azot, unul dintre factorii agresivi inflamatorii, care este detectat în aerul expirat la boli ale tractului respirator superior și inferior. Oxidul nitric este produs din celule epiteliale bazale L-arginina sub influența indusă sintetazei nitro-oxid. Glucocorticoizii inhibă activitatea acestei enzime prin blocarea citokinele (interleukina-1-beta și factorul alfa necrotizanta tumorale) care induc exprimarea unei sintetazei nitro-oxid.
Astfel, glucocorticoizii au efect inhibitor puternic asupra procesului inflamator datorită mecanismelor de latitudine și mnogooobra-Zia de acțiune la nivel celular, subcelular și molecular.
Prin urmare, deficit de cortizol endogen. care apare la pacienți, în special cu forme prelungite sau cronice de inflamație la nivelul bronhiilor și plămâni, contribuie la dezvoltarea și progresia procesului inflamator. Mecanismele de insuficiență glucocorticoid pot fi diferite, datorită ambelor tulburări ale funcției adrenal, și cu factori extraadrenal.