După menopauză (atât naturale cât și artificiale) la femei apar de multe ori o varietate de simptome, inclusiv bufeuri, transpirații nocturne, modificări ale dispoziției și somn, uscăciune vaginală și pierderea libidoului, care poate fi destul de severe și înrăutăți calitatea vieții [1 ]. simptome vasomotorii (în primul rând flux si reflux) apar la aproximativ 75% dintre femeile de varsta menopauza (68-90%), din cauza C decât aproximativ un sfert dintre ei merg la doctor [2]. Cel mai eficient tratament pentru simptomele menopauzei este terapia de substituție hormonală, dar nu este posibil, în toate cazurile (contraindicații, refuzul de a femeilor care iau hormoni, efecte secundare), care provoacă să dezvolte metode non-hormonale de tratament al acestei afectiuni comune.
simptomelor vasomotorii ale menopauzei: epidemiologie si a mecanismelor de dezvoltare
Manifestarea principală a simptomelor menopauzei - bufeuri, care sunt caracterizate prin apariția de bufeuri în partea superioară a corpului și sunt adesea însoțite de transpirații și palpitații. Bufeurile durează de obicei de la 1 la 5 minute, deși ele pot fi stocate până la 15 minute. Ele incep sa apara inainte de menopauza, atinge un vârf în termen de 2-3 ani de la debut, și apoi postenno redusă și pe deplin testate. Conform sondajului de mai mult de 16.000 de femei in varsta de 40-55 de ani (studiu SWAN), bufeuri perimenopauză au fost observate la 57% dintre pacienți, iar după menopauză - 50% [3]. Potrivit E.Kronenber et al. [2], 60% dintre femei mareelor a persistat timp de cel puțin 7 ani, cu toate acestea, un procent mic de pacienți (15%), au fost observate pentru mai mult de 15 de ani. Factorii de risc pentru apariția mareelor este considerată o menopauză chirurgicală (o scădere bruscă a nivelului de estrogen), a crescut indicele de masa corporala, fumatul [4].
Patogeneza simptomelor vasomotorii ale menopauzei instalate în cele din urmă. Cauza imediată a bufeuri este considerată o extensie a vaselor periferice, ceea ce duce la creștere a fluxului sanguin și o creștere a temperaturii pielii. mareele de dezvoltare asociate cu reducerea nivelului de estrogen și de substituție hormonală cauze de terapie incetarea sau reducerea simptomelor vasomotorii. Dezvoltarea se bazează pe maree centrul disfunctie termoreglator din hipotalamus și menține temperatura corpului în limite normale (zona termoreglare). La femeile cu bufeurile îngustarea limitelor zona de termoreglare [5] observate. Astfel, chiar și o ușoară creștere a temperaturii corpului, care depășește limita superioară a intervalului menționat, provocând transpirație și vasodilatație periferică, însoțită de un sentiment de maree. Un rol important în termoreglare joacă nivelurile de noradrenalina si serotonina [6], care sunt notate modificări cu o scădere a nivelului de estrogen. Creșterea conținutului de noradrenalina din creier si lipsa de serotonina cauza îngustarea limitelor zona de termoreglare. În timpul creștere accentuată a mareelor în nivelurile de metabolit noradrenalina corelat cu o creștere a temperaturii corpului și căldură [7]. Nivelele reduse de serotonina este paralel cu reducerea nivelului de estrogen dupa menopauza [8]. Valoarea Opredennyh poate fi de alți neurotransmițători, de exemplu, β-endorfinelor.
Terapia de substituție hormonală - este principala metoda de tratament a sindromului de menopauză mediu grele și grele. Ca răspuns la rata de terapie de substituție hormonală este de 80-90%. Conform unei meta-analiza a 24 studii de mai mult de 3300 de femei, administrarea orală de estrogen și preparatele combinate care conțin estrogeni și progestine a condus la o reducere semnificativă a bufeurilor și intensitatea lor (odds ratio 0,13, 95% interval de încredere de 0,07-0, 23) [9]. In plus, terapia de substituție hormonală oferă o serie de efecte benefice, cum ar fi prevenirea progresiei osteoporozei postmenopauză și reducerea riscului de fracturi osteoporotice. Conform studiului WHI [10], terapia de substituție hormonală, care a început înainte de vârsta de 60 de ani și timp de 10 ani de la debutul menopauzei, cu condiția ca efectele cardioprotectoare. În același timp, de estrogen pe termen lung plus terapia progesteron in studiul WHI a fost asociat cu un risc crescut de a dezvolta cancer de san si evenimente tromboembolice [11]. Terapia de substituție hormonală nu se poate toate femeile cu vârsta menopauzei. Estrogenii sunt contraindicate la femeile cu cancer mamar, uterin și cancer ovarian (precum și antecedente familiale) și complicații tromboembolice venoase. Unele femei refuza de la utilizarea prelungită a preparatelor hormonale, în special din cauza fricii de a dezvolta cancer de san. Motivul pentru întreruperea tratamentului poate fi efecte adverse ale estrogenului, inclusiv hemoragii uterine, dureri în glandele mamare, dureri de cap, retenția de lichide. Riscul de creștere a acestora cu vârsta, astfel încât utilitatea de estrogen la femeile mai in varsta (peste 60 de ani) este discutabilă. Tolerabilitate estrogen poate fi îmbunătățită prin reducerea dozei, dar eficacitatea tratamentului în acest caz, este de asemenea redusă [4].
tratamente hormonale
Dacă o femeie nu vrea sau nu poate lua estrogen, pentru tratamentul simptomelor menopauzei este recomandabil să se utilizeze agenți de non-hormonale. In cazurile usoare, poate fi modificarea stilului de viață destul de eficient. De exemplu, experții din America de Nord Menopauza Society (Nams) recomandă următoarele măsuri de femei cu simptome vasomotorii ușoare [12]: (1) de răcire a corpului, de exemplu, prin intermediul unor ventilatoare; (2) sarcină fizică; (3) de a evita alimentele calde și condimentate; (4) tehnici de relaxare, cum ar fi yoga, masaj, meditație, respirație lentă, băi; (5) psihoterapie.
Pacienții cu eficacitate severă și severă medie-menopauză studiat venlafaxinei (inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei), paroxetina și alți inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, gabapentin, clonidină [4]. In studiile controlate cu venlafaxină, paroxetină și clonidină reduce severitatea simptomelor vasomotorii cu 50-67%. Un dezavantaj al tuturor acestor preparate este suficient de mare, frecvența efectelor adverse care pot fi grave. Au fost făcute încercări, de asemenea, utilizarea de diverse remedii din plante, de exemplu, izoflavoni din soia, dar eficacitatea lor nu a fost dovedită în mod concludent. Rezultatele unui studiu placebo-controlate anumite medicamente, cum ar fi ginseng ginseng, vitamina E si remedii homeopate, au fost negative. Trebuie remarcat faptul că, în studiile clinice la femeile cu simptome de menopauză observate de răspuns suficient de înaltă frecvență cu placebo, rezultate pozitive, prin urmare, studiile necontrolate deschise nu pot oferi un motiv de încredere pentru un non-medicamente hormonale.
tratament non-hormonal promițătoare pentru bufeuri în timpul menopauzei pare a beta-alanina, care a fost recent înregistrată în România sub numele de Klimalanin. Medicamentul este disponibil sub formă de tablete de 400 mg, se administrează de 1-2 ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 3 comprimate.
Beta-alanina - un acid beta-amino care este sintetizat în corpul uman și este esențială pentru metabolismul țesuturilor și a sistemului nervos. Beta-alanina previne eliberarea de histamină de către mastocite, și bradikinina, care determină dilatarea vaselor de sânge ale pielii. În această formulare nu blochează receptorii histaminergici H1 și nu provoacă efecte nedorite ale antihistaminice, în special somnolență. Efectul beta-alaninei este considerată un rezultat direct al efectului stabilizator asupra membranelor celulelor mastocite. Cu toate acestea, mecanismele beta alanina de acțiune a sindromului climacteric este, probabil, mai complex și nu se limitează la blocarea vasodilatație periferică. Medicamentul determină acumularea de carnozina și acid pantotenic în celule și utilizarea pe termen lung poate ajuta la stabilizarea metabolismului energetic. Anumită valoare, se pare că are acțiunea beta-alanină la glicină și alți receptori CNS, care pot medieze termoreglare.
Studiile clinice de beta-alanină
P.Delacroix și colab. [14] a efectuat un controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat de beta-alanină la o doză de 1200 mg / zi la 100 de femei in varsta de 50 de ani cu sindrom climacteric pe fondul menopauzei naturale sau artificiale, a cărei prezență a fost confirmată pe baza nivelurilor gonadotrofinei în urină . Pacienții au fost randomizați în două grupuri și au primit beta-alanină sau un placebo timp de 60 de zile. menopauza naturala a fost de 43 din 50 de femei și 36 din principalul grup de 50 de femei din grupul de control.
Inainte de tratament, pacienții au fost urmăriți timp de o lună pentru a evalua severitatea și frecvența bufeuri. Femeile înregistrează numărul de bufeuri la momentul inițial și după 30 și 60 de zile. mareele de intensitate evaluate de 3 puncte scală (plămân - + moderat - ++ exprimat - +++). Mai mult, toleranța mareelor determinată (bune sau rele) și gradul de atingere asociat cu mareele (0 la 3). Recuperat bun (reducerea numărului de bufeuri și la 2 din cele 3 alte criterii de gravitate sindromului de menopauză), satisfăcătoare (scădere de cel puțin 2 din cele 3 criterii de gravitate sindromului de menopauză), rău (descrește doar 1 test) efect și lipsa răspunsului (creșterea sindromului de menopauză gravitate ).
La momentul inițial, numărul mediu de bufeuri in 79 de femei cu menopauza naturala nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri. Dupa 1 luna a scăzut semnificativ în tratamentul beta-alanina, în comparație cu placebo. Dupa 2 luni, efectul obținut a fost menținut. Înainte de tratament în grupul placebo au fost usoara bufeuri la 72% dintre femei și moderate sau severe la 28%, în grupul de beta-alanină - 49% și 51% dintre pacienți. După tratamentul cu beta-alanină proporția pacienților cu mareelor ușoare a crescut la 81% în grupul placebo au scăzut la 8%, în timp ce proporția femeilor cu moderată până la maree severe a scăzut la 19% în grupul principal și a crescut până la 92% în grupul de control (Fig. 1). Astfel, intensitatea bufeuri a scăzut semnificativ în tratamentul beta-alanină și a crescut cu placebo. În grupul principal al femeilor care au tolerat bufeuri, a crescut de la 47% la 77%, și a scăzut la 67% la 6% în grupul placebo l. In plus, tratamentul beta-alanină a dus la o reducere a distresului asociat cu bufeuri. In grupul placebo, proporția pacienților la care mareele nu a provocat nici o perturbare, a scăzut de la 56% la 11%, în timp ce în grupul de beta-alanină, aceasta a crescut de la 19% la 74%. Potrivit medicilor, rezultatele beta-alanină au fost bune sau foarte bune în 84% dintre pacienți și placebo - doar 3% (p = 0,001; Fig 2.).
Fig. 1. Modificări în severitatea bufeurile la femeile cu menopauza naturala in tratamentul beta-alanina și placebo
Fig. 2. Frecvența (%) de răspuns bun și foarte bun la tratamentul beta-alanină sau un placebo (conform medicului)
menopauza artificiala a fost cauza sindromului de menopauză la 21 de pacienți, inclusiv 14 în grupul placebo și 7 în grupul de beta-alanină. In acest grup, tratamentul beta-alanină, de asemenea, a condus la o scădere semnificativă a numărului și a intensității bufeurile si imbunatatirea tolerabilitatea lor. Au fost observate reacții adverse. Doar un singur pacient din grupul placebo au întrerupt tratamentul din cauza ineficienței sale.
J.Roueche și colab. [15] a efectuat un dublu-orb, controlat cu placebo de beta-alanină în 52 de femei (vârsta medie 50,9 ± 4,6 ani; 38-63 ani) plângându bufeurile asociate cu sindromul climacteric. Criteriile de includere au fost prezența a cel puțin 10 bufeuri pe parcursul a 2 săptămâni înainte de tratament. Am exclus din studiu pacienții care au primit estrogeni (sau încetați să luați-le cu cel puțin o lună în urmă), un non-medicamente hormonale sau medicamente psihotrope în ultimele 6 luni. Pacienții au fost randomizați în două grupuri de 26 de persoane și au fost tratați cu beta-alanină la o doză de 400 mg de trei ori pe zi sau placebo timp de 8 săptămâni. Un pacient a fost exclus din studiu, deoarece nu a respectat protocolul său. Obiectivul primar a fost o reducere a frecvenței de bufeuri.
Cele două grupuri au fost potrivite pentru varsta si indicatori clinice de bază. Proporția femeilor în menopauză a fost de 54% în grupul principal și 58% în grupul de control, durata menopauzei - 28,2 ± 30,3 ± 26,6 luni și 22,7 luni, respectiv. Marea majoritate a pacienților au avut o menopauza naturala (in 26 din 29). In 3/4 din femei mareelor a avut loc zilnic și au fost adesea severe sau pronuntat (tabelul 1).. Majoritatea pacienților Tides însoțită de alte simptome, inclusiv tulburări de somn, creștere în greutate, dureri de cap si altele. 69-81% dintre femeile care nu au primit anterior nici un tratament pentru bufeuri.
Frecvența și severitatea bufeurile în examinees
Notă: * insomnie, creștere în greutate, oboseala, pierderi de memorie, disfuncții sexuale, dureri de cap, anxietate, iritabilitate, depresie
Tratamentul beta-alanină a condus la o scădere semnificativă a numărului de bufeuri. Diferența a fost semnificativă în comparație cu valoarea inițială cât și placebo (tabelul. 2). După 8 săptămâni, numărul mediu de bufeuri a scăzut la 14,1 ± 22,0 și 16,0 ± 5,2, comparativ cu momentul inițial, în grupuri de beta-alanină și, respectiv, placebo (p<0,01; рис. 3). Разница между группами достигла статистической значимости к концу третьей недели после начала лечения (р=0,02). Доля женщин, у которых полностью прекратились приливы, составила 40% в группе бета-аланина и 12% в группе плацебо (р=0,02; рис. 4). Разница этого показателя между двумя группами была достоверной через 7 недель после начала лечения. Кроме того, лечение бета-аланином привело к значительному уменьшению числа пациенток с умеренными (++) и выраженными (+++) приливами (p<0,05; рис. 5).
Fig. 3. Reducerea numărului de bufeuri pe săptămână, comparativ cu valoarea inițială (săptămâna trecută, înainte de tratament). * P = 0,02, ** p<0,01, ***р<0,001 по сравнению с плацебо
Fig. 4. Dinamica procentului de femei care au oprit complet înroșirea feței în tratamentul beta-alanina și placebo
Fig. 5. Dinamica procentului femeilor cu mareelor pronunțat și severe în tratamentul beta-alanina și placebo
Dinamica numărului de bufeuri pe săptămână, în tratamentul beta-alaninei și placebo (eșantionare intenție de tratament)
Notă: * Ultima săptămână înainte de începerea tratamentului
Tolerabilitate a fost foarte bun. În grupul de tratament beta-alanina a fost întrerupt prematur la 7 pacienți din grupul placebo - 6. Trei pacienți au incetat sa luati beta-alanina 4-6 săptămâni din cauza lipsei de răspuns la tratament, iar unul - din cauza greață.
Astfel, dublu-orb, controlat cu placebo studiu au confirmat eficacitatea ridicata si tolerabilitatea excelenta de beta-alaninei în tratamentul simptomelor vasomotorii ale menopauzei. a fost observată o reducere semnificativă a frecvenței bufeuri, comparativ cu placebo 2 săptămâni după inițierea tratamentului și a persistat până la sfârșitul studiului.
Tides - este una dintre cele mai frecvente plângeri la femei în timpul perimenopauza si menopauza. intrări frecvente și pronunțată, însoțite de transpirații și palpitații, poate provoca o mare anxietate și poate provoca o deteriorare a calității vieții. Cel mai eficient tratament pentru simptomele menopauzei - terapie de substituție hormonală de estrogen ± progestative, dar nu este întotdeauna posibil (contraindicații, reacții adverse, reticența femeilor de a lua hormoni), care face dezvolte agenti non-hormonale alternative. droguri Promițător este un beta-alanină (Klimalanin), a căror eficiență este dovedită în studii dublu-orb, controlate cu placebo. Medicamentul are un mecanism dublu de acțiune și blocuri de ambele mecanisme periferice și centrale ale mareelor. Beta-alanina oferă un efect rapid și este capabil să oprească paroxismele vegetovascular timp de câteva minute. Rezultatele tratamentului cu beta-alanina nu depinde de natura menopauzei (naturale sau artificiale), iar efectul medicamentului manifestă atât în lumină și maree medii grele sau grele. Spre deosebire de medicamente psihotrope, antidepresive, în special GABA-pentină, beta-alanina este bine tolerat și nu provoacă nici o reacție adversă gravă. În legătură cu acest produs poate fi folosit cu orice severitate a sindromului de menopauză, inclusiv în lumina actualei sale, atunci când importanța deosebită siguranței tratamentului.