Cauzele bolilor monogenice. Etiologia bolilor monogenice.
factor etiologic boala monogenica includ mutații în una sau ambele alele ale unei anumite gene. Sub mutatie in genetica medicala înțelege orice schimbare în structura Nam K, ceea ce duce la apariția simptomelor Mutațiile clinice pot apărea în sens sau în regiunile reglatoare ale genei și conduce la întreruperea transcripției sau translației, având ca rezultat reducerea sau încetarea sintezei unui produs proteic sau modificarea structurii sale normale și proprietăți. K. proces perturbarea transcriere conduce în principal mutații în promotorul genei în „donor și 3“ 5 situri acceptor de intronul, un site plafonarea și în regiunile de reglementare și regiunile enhancer (efect poziția negativă). Acesta descrie o serie de boli ereditare cauzate de mutatii in gene care codifica factorii de transcriere.
Produsele proteice ale acestor gene sunt capabile să se conecteze la regiuni ADN reglatoare ale multor gene structurale, ceea ce duce la activarea sau reprimarea procesului de transcriere. factori de transcripție specifici tisulari implicate în procesele de diferențiere celulară, creșterea, migrația și apoptoza, prin urmare, mutații în genele lor pot perturba aceste procese. În cele mai multe cazuri, o mutatie, oprirea transcripția unei gene sunt responsabile pentru dezvoltarea unor boli ereditare grave.
Cauza monogenic de cele mai multe boli umane sunt mutații în porțiunea transcrisă a genei; mutație în regiunile de reglementare sunt responsabile pentru mai mult de 0,1% din bolile monogenice. Cel mai adesea identificate prin așa-numitele mutații punctiforme, care sunt substituții de nucleotide unice și diviziunea. In grupul de mutatii punctiforme sunt cele mai comune mutatie missense - O substituție unică nucleotidelor în partea de codificare a genei, ceea ce duce la înlocuirea unui aminoacid cu altul într-un lanț polipeptidic. mutațiile missense detectate la 50% dintre pacienții cu boli ereditare monogenice. Ca rezultat al acestor proteine de mutații lungime rămâne neschimbată, dar configurația spațială este modificată, prin funcționarea sa poate fi perturbată, în special, interacțiunile cu celulele active ale receptorilor centrelor țintă și fixarea substanțelor cataliza, și altele. Activitatea funcțională a proteinei mutante va depinde în mod direct asupra semnificației sitului în care a avut loc mutatie, pentru punerea în aplicare a funcției normale a proteinei.
În cazul unui nonsens înlocuire mutație are loc, de asemenea, o nucleotidă in molecula de ADN, cu toate acestea, în contrast cu mutația missense în acest caz se formează terminație colonului (codon stop) de încheiere a procesului de traducere. Acest tip de mutatie gasit in aproximativ 12,2% dintre pacienți. In acest caz, sintetizat proteină trunchiată cu funcții alterate. mutatii nonsens ca rezultat, de obicei, în fenotipul bolii pronunțată, dar severitatea clinică depinde de localizarea substituțiilor punct: cat este mai aproape de partea superioară a transcrierii, mai scurtă gena produs proteic si severitatea bolii. O astfel de ki alb trunchiat, de regulă, nu sunt în măsură să îndeplinească funcțiile lor și sunt degradate rapid.
Un alt tip de substituții unice de nucleotide sunt mutații care au loc la limita exonilor și intronilor, așa-numitele mutații despicare au fost gasite in 9,5% dintre pacienți. În prezența unor astfel de mutații perturbat prelucrarea produsului ARN primar, în care nu există tăiere sau delegat dintr-un intron adiacent exonului lor.
Împreună cu mutații punctiforme foarte adesea cauza boli ereditare umane sunt deleții și inserții ale segmentului de ADN în mărime de către o singură nucleotidă la subhromosomnogo segment. Ele sunt detectate la 16,5% și 6% dintre pacienți. boli Descrise, apariția care este asociat cu introducerea unui genom element de transpozonopodobnyh transpozabile. Dacă numărul de nucleotide inserate sau eliminate nu divizibile cu trei, cadrul de citire a codului genetic este deplasat, rezultând într-o proteină în imposibilitatea de a funcționa în mod normal,
Dacă mutații sau mutații nonsens situate în frameshift regiunea 5“a genei, acestea pot duce la terminarea transcrierii și absența produsului genei proteinei. Astfel de mutații sunt adesea menționate (mutație nulă) la zero.
In unele boli monogenice mostenite factori etnologice joaca un rol de inversare. De exemplu, 45% din hemofilie A, cele mai comune boli cu modul recesiva X-legate de moștenire, datorită prezenței unei inversiune mare intron 22 interesant și exonii genei F8C 1-22 minute (factor de coagulare VIII) aflate în brațul lung al X -hromosomy (Xq28). Apariția unui astfel de inversare - rezultatul unei structuri de gene neobișnuită. Se arată că există sunt localizate două gene suplimentare, a căror natură nu a fost încă descifrat (fenomenul „gene in gena“). Unul dintre aceste gene (FSA) este situată în întregime în intronul 22 și transcrise în direcția de la capătul 3 „la 5“ (adică, în direcția opusă transcrierii tradițională) și cealaltă genă (FSB), poate varia de la 22- la intron-exon 23-26 (alele genetice sunt variabile în lungime) și transcrise într-un mod tradițional.
Cauza inversiunii în gena F8C este recombinare omoloagă între gena și F8A sale copii localizate la câteva sute de perechi de baze. Schema apariția unor astfel de mutații este prezentată în Fig.
Un alt tip de mutație. monogenic moștenit - o anumită dublare a regiunii cromozomului care cuprinde una sau mai multe gene structurale. Deosebească și dublurile tandem răsturnate. De regulă, ele sunt rezultatul trecerii inegale peste cromatidelor omoloage. Se crede că frecvența crescută a ștergerilor intragenic sau duplicări în prezența ADN-ului promovează repetiții directe și inverse, structuri ac de păr kvazipalindromnyh secvențe parcele de insule CpG bogate și zone de elemente mobile bogate genomului. Prezența acestor structuri crește riscul de recombinare non-omoloagă și „looping out“ în procesul de replicare a ADN-ului în încălcarea imperecherea lanțurilor mamă și copil.
În ultimii ani, o persoană care descrie un nou tip de mutație. nu a fost încă găsit în oricare dintre organismele vii, așa-numita mutație dinamică. Ele sunt caracterizate prin creșterea numărului de repetiții trinucleotidice în porțiunea de reglementare sau transcrisă a genei. Numărul de boli în care tipul de detectat creșteri de mutație patologice în mod continuu. Cele mai multe dintre ele este boala a sistemului nervos. Trebuie remarcat faptul că, în unele cazuri, cauza boli ereditare se poate extinde asupra regiunilor de expansiune ale ADN-ului care conține de la trei până la 12 sau mai multe repetiții de nucleotide în porțiunea transcrisă a genei. Deja descris câteva boli care sunt caracterizate prin tipul de mutație.
Se arată că pentru diferite gene au rapoarte specifice de frecvențe de apariție a anumitor tipuri de mutații. În unele boli identificate așa-numitele „majoră“ mutatii gasite in majoritatea pacientilor. Astfel, 60% din cazurile de distrofie musculara progresiva este cauzata de deleții ale unuia sau mai multor exoni ai genei, cauza bolii Huntington este o extindere a trinucleotide doar repetă o parte a genei de tradus, în amiotrofia spinală mutații tip de bază Exons -deletsii 7-8 copii ale telomeric SMN-KNA. In majoritatea genelor gasite asa-numitele „puncte fierbinți“ - zone în care mutațiile apar cel mai frecvent. În funcție de natura disfuncției produsului genei proteinei, toate mutațiile pot fi împărțite în mai multe grupuri.
1. Mutațiile. rezultând o pierdere a funcției produsului genei exprimate (pierdere de funcție). Acest tip include toate mutațiile care încalcă procesul de transcriere sau o traducere.
2. Mutațiile. ceea ce duce la apariția unei funcții noi a produsului genei proteinei (câștig de funcție). Cea mai frecventă mutație de acest tip este de a crește numărul de trinucleotidice CAG-repetiții care codifică glutamina, în porțiunea transcrisă a genei. proteina sintetizata este alungită și cuprinde o porțiune suplimentară de noi Cheats poli. O astfel de schimbare a structurii proteinei conduce la modificări ale funcțiilor sale și formarea produselor toxice care perturba procesele normale de funcționare celulară.
3. Mutațiile. duce la apariția unui efect dominant negativ (efect dominant negativ), care constă în faptul că produsul proteic al genei mutante Allred inhibă acțiunea unui produs al alelei normale. Foarte des, acest efect poate fi observat în cazul unei funcționări defectuoase a complexelor de proteine heterodimerice, care rezultă dintr-o schimbare în structura proteinei din lanțurile polipeptidice simple.
4. Mutațiile. ceea ce duce la schimbări în „gena de dozare» (efect de dozare gene). Acest fenomen se produce în principal în timpul duplicării ADN sau divizarea unei regiuni care conține o anumită genă.
Mai în detaliu mecanismul de apariție a mutațiilor și caracteristicile fenotipice ale manifestărilor lor sunt descrise în secțiunile privind caracteristicile clinice si genetice ale acestor mutații cauzate de boli ereditare.