transmisiei colinergice [modifică]
Transmisia colinergică rolul crucial jucat de doi dintre enzima responsabilă de sinteza, respectiv, și divizarea acetilcolinei - acetiltransferază și acetilcolinesterazei colină (AChE).
Colină [citare]
Acetil-CoA utilizat pentru sinteza acetilcolinei, este format din piruvat sau prin oxidare decarboxilare (reacție cu mai multe etape catalizat de complexul piruvat dehidrogenază) acestuia, sau acetat. În acest ultim caz, enzima acetil-CoA acetat sintetaza se conectează cu ATP pentru a forma o atsiladenilata enzimă legată (acetil-AMP), și mai departe în prezența CoA are loc transatsetilirovanie și sinteza acetil-CoA.
Ca și alte proteine neuronale, colina este sintetizat în corpul neuronului. acesta este apoi transferat în terminațiile axon. Acesta din urmă are multe mitocondrii, care produc acetil-CoA. Colină este captat din fluidul extracelular printr-un transport activ. Acetilcolina este sintetizat în citoplasmă și apoi depozitate în vezicule sinaptice. Acolo inhibitori ai colinacetiltransferazei, inclusiv activitatea moderată. Cu toate acestea, efectul lor farmacologic este scăzut, în parte datorită faptului că reacția de limitare în sinteza acetilcolinei servește captare colină.
Transportul de colină și acetilcolină [edita]
Cu ajutorul unor metode biochimice moderne, sa constatat că hidroliza acetilcolinesterazei acetilcolinei la nivelul sinapsei neuromusculare durează mai puțin de 1 ms. Acțiunea colinei asupra receptorilor N-colinergici în sinapsa în 10_3- 10
De 5 ori mai puțin decât acțiunea acetilcolinei.
AChE se găsește nu numai în sinapse colinergice, ci și în alte structuri ale neuronilor colinergici (dendrite, body, axoni). Concentrația sa este deosebit de ridicată în membrana postsinaptică a sinapsei neuromusculare.
Are o varietate de sinapse colinergice [edita]
Am menționat deja că între sinapsa colinergica, există diferențe semnificative în ceea ce privește structura acestor sinapse, distribuirea AChE și receptorii colinergici, parametrii de timp ale transmisiei sinaptice, și așa mai departe. N. De exemplu, în mușchii scheletici, sinapsei neuromusculare ocupă doar o mică zonă de pe mușchi fibre, iar sinapsele sunt situate destul de departe unul de altul - în fibrele vecine. În schimb, în ganglionul cervicală superioară de câțiva milimetri cubi de conturi de țesut pentru aproximativ 100.000 de neuroni si terminale presinaptice forma este o rețea complexă și densă cu dendritele postsinaptice.
mușchi scheletic. nervului motor iritatie determină eliberarea de acetilcolină în perfuzat care curge din mușchiul corespunzător; Pe de altă parte, administrarea de acetilcolină direct în artera de alimentare musculare produce contracția acestuia. Numărul minim de acetilcolină (10
17 mol) capabilă să provoace plăcii de capăt tipic potențial la cerere microiontophoretic în zona de capăt a șobolanilor de plăci cu membrană, egală cu cantitatea de mediator care este eliberat din presinaptică o închidere cu stimularea nervului frenic (Kmjevic și Mitchell, 1961).
Compus acetilcolină cu membrana postsinaptică receptorilor N-colină conduce la o creștere imediată și pronunțată în permeabilitatea membranei pentru cationi. Acest lucru se datorează faptului că activarea receptorului N-colină, urmată de deschiderea receptorului canalului asociat. Timpul petrecut canal în poziția deschis este de aproximativ 1 ms, și în care canalul se extinde prin aproximativ 50.000 de ioni de Na + (Katz și Miledi, 1972). Ca urmare a deschiderii unei multitudini de canale dezvoltă potențialul depolarizare locală - potențial ENDPLATE, care, la rândul său, declanșează un potențial de acțiune. Acestea din urmă rezultă în contracția musculară. Mai toate aceste procese și impactul lor asupra mijloacelor de blocare a sinapselor neuromusculare, sunt descrise în Sec. 9.
organele interne. stimulant Transferul sau semnale de inhibare de la nervi vegetative la nivelul organelor interne datorate activării receptorilor M-colinergici (vezi. de mai jos). Acești receptori, spre deosebire de receptorii N-colinergică, nu sunt asociate cu canale de ioni, ca și cu proteinele G. Spre deosebire de mușchi și neuronii scheletici, mușchilor netezi și în structurile sistemului cardiac de conducere (nodul sinusal, fasciculele atriale, nodul AV, bloc de ramură cu picioarele lui și fibrele Purkinje), un privat - activitate electrică și mecanică - automată. Această activitate nu pornește, dar modulata doar de influente nervoase. În absența unor valuri recente apar in buna depolarizare celulelor musculare si - uneori - potențiale de acțiune; Și acestea, și altele sunt transmise de la celula la celula, dar mult mai lent decât pulsul propagă de-a lungul axonilor sau fibre ale mușchilor scheletici. Potențialele de acțiune la nivelul mușchilor netezi și cardiace sunt rezultatul unor oscilații ritmice ale potențialului de membrană - depolarizare spontană. În mușchiul neted al regiunii nucleată de excitație a tractului gastro-intestinal (stimulator cardiac master sau stimulator cardiac) schimbat în mod continuu. În centrul acestei zone este în mod normal, întotdeauna nodul sinusal; în cazul în care activitatea sa este suprimat, atunci funcția de master stimulator cardiac preluat de alte structuri ale sistemului de conducere.
Aplicarea acetilcolină (concentrație 0,1-1 mol / l) asupra musculaturii netede intestinale izolate determină o reducere a potențialului de membrană (adică devine mai puțin negativă) și creșterea frecvenței potențiale de acțiune; tonusul muscular este în creștere. Evident, această acțiune de activare mediate de acetilcolină a receptorilor M colinergic, datorită unei creșteri a permeabilității de sodiu și calciu și uneori. În plus, soluția care conține calciu atsetidholin poate provoca unele reduceri ale musculaturii netede complet depolarized prin creșterea concentrației de K + extracelular. Astfel, acetilcolina îmbunătățește fluxurile de ioni transmembranare și provoacă poarta spre citoplasmă de calciu din depozitele intracelulare.
Ganglionii vegetative. Mecanismele de transmitere colinergică în ganglionul autonom sunt în esență aceleași ca și în mușchiul scheletic. Potențialele de acțiune în fibrele postganglionare pot provoca introducerea ganglionului unor cantități foarte mici de acetilcolina. EPSP in neuronii rezultate postganglionare de la activarea receptorului nicotinic al acetilcolinei N-, sunt direct legate de canalele de ioni (precum și musculaturii scheletice). Unii alți mediatori, sau așa-numitele neyromodumtory, reduce sau crește sensibilitatea neuronilor postganglionare la acetilcolină - aparent, modificarea potențialului de membrană al acestor organisme sau dendritele de neuroni. Mai mult transferul de excitație în ganglionul autonom este văzut în cap. 9.
Acțiunea receptorilor acetilcolinei asupra presinaptic [edit]
Un număr mare de lucrări au fost dedicate rolului posibil al receptorilor presinaptici nicotinic al acetilcolinei în colinergice și transmisie non-colinergică și acțiunea unui număr de medicamente. Pe nervii vasoconstrictori simpatici receptori aparent prezenți presinaptici-M colinergică (Steinsland și colab., 1973). Activarea lor este însoțită de o scădere a eliberării norepinefrina ca raspuns la impulsurile nervoase. Rolul fiziologic al acestor receptori nu este clar, deoarece inervarea colinergică a navelor este slabă, și pentru că acetilcolina este hidrolizat rapid de către esteraze și țesuturi plasmatice, este puțin probabil ca el, cum ar fi adrenalina, jucând rolul hormonului.
Holinoretseptora [citare]
Sir Genri Deyl mai întâi pentru a arăta că o varietate de esteri de colină poate avea efecte similare cu cele ale nicotinei, fie sau muscarinice (Dale, 1914). De asemenea, sa constatat că efectele de stimulare a nervilor parasimpatici jucat muscarină. Acest lucru a permis Dale să se presupună că mijlocitorul sistemului nervos autonom este acetilcolina sau orice alt ester de colină. În plus, observând o dublă acțiune de acetilcolina, a introdus termeni nikotinopodobny și muskarinopodobny pentru efectele corespunzătoare.
Dovezi suplimentare pentru existența a două tipuri de receptori colinergici au fost obținute în experimente folosind tubocurarin și atropină. Sa dovedit că aceste substanțe blochează efectele respectiv nikotinopodobny și muskarinopodobny acetilcolinei. Dale a trebuit să se ocupe numai cu alcaloizii brute Amanita muscaria și Nicotiana tabacum, care la momentul respectiv structura nu era cunoscută, dar holinoretseptorov său de clasificare valabilă până în această zi - deși completate cu dovezi ale mai multor subtipuri ale N- și receptori M-colinergici.
Acetilcolină și alte substanțe activează ambele tipuri de receptori colinergici; altele sunt stimulente și blocante acționează în mod selectiv pe una dintre ele. molecula Acetilcolina poate fi ușor deformat; prin date indirecte, după legarea la N- și M-colinergic receptorii conformația variază.
N-holinoretseptora direct legate de canalele ionice. Activarea acestor receptori este întotdeauna un scurt (aproximativ 1 msec) deschiderea canalelor respective, creșterea de sodiu și permeabilitatea calciului și depolarizare - EPSP sau potențial ENDPLATE. În ceea ce privește receptorii M colinergic, ele aparțin superfamiliei de receptori, cuplați la proteinele G. Răspunsul la activarea receptorilor-M colinergic este mult mai lent, acesta poate fi fie stimulatorie sau inhibitoare, și nu este neapărat legată de modificările de permeabilitate de ioni.
subtipuri de receptori N-colinergică [citare]
Acesta a fost mult timp cunoscut faptul că multe stimulente și blocanții acționează numai asupra receptorilor N-colinergici sau mușchii scheletici, sau ganglionul autonomă - ceea ce înseamnă că acești receptori diferă. Aceste diferențe au fost confirmate prin donare moleculară. Sa constatat, de exemplu, mușchi N-scheletice includ colinergici tipuri 4 subunități. Structura acestor receptori corespunde formulei a2r8u sau a2rbe: de la receptorii de mușchi sau embrionara denervated are o subunitate să aibă, în adult musculare normale - e Înlocuirea subunitățile trebuie subunităților I este însoțită de unele modificări în selectivitatea receptorului la ligand, dar mai important, poate, este faptul că o astfel de înlocuire. Aceasta poate afecta viteza receptorilor sau localizarea lor în celulă. receptorii colinergici-N neuronale, de asemenea, sunt pentameri. Subunit receptorilor N-colinergici neuronale sunt foarte diverse. Acestea sunt împărțite în tipurile de o și β; la rândul său, tipul și în sistemul nervos la mamifere cuprinde opt subtipuri (a2-a9) și tip β - 3 subtipului (β2-β4) - Nu toate combinațiile acestor subunități formează un receptori care funcționează, dar cu toate acestea, numărul de variante de astfel de receptori este prea mare pentru a le deosebi pe baza de afinitate pentru liganzi. În special, receptorii de funcționare sunt pentameri gomooligomernye subunitati a7, A8 si A9. receptorilor de acetilcolină Caracteristici N-nicotinic al musculaturii scheletice, vegetativa periferica si neuronilor centrali sunt prezentate în Tabelul. 6.2. Mai structură, funcție, distribuție și subtipuri de receptori N-colinergici sunt discutate în Sec. 9.
subtipuri de receptori M-colinergică [citare]
Folosind clonarea moleculară au fost izolate 5 subtipuri de receptori M-colinergici. Ca subtipuri de receptori N-colinergic, acestea diferă în localizarea și proprietățile lor farmacologice. Toți receptorii M colinergic implica proteine G (vezi. Tabelul de mai jos ,. 6.2).
În câteva decenii, am investigat multe M-holinoblokatory, dar a produs numai în anii 1970. pirenzepina poseda abilitatea de a inhiba secreția de acid gastric la concentrații care nu produc alte efecte. Aceste date, efectele de studiu ale altor stimulente și blocante și apoi donarea ADNc M-colinergici receptori au condus la separarea acestor subtipuri de receptori 5, desemnat M1-M5 (Bonner, 1989).
colinergici subtipul M, găsit în ganglionul autonom și anumite glande M2 - în miocard și, eventual, în mușchii netezi, M3 și M4 - în mușchii netezi și glande. In sistemul nervos central au receptori toate cele 5 subtipuri. Multe țesuturi conțin receptori simultan mai multe subtipuri. Același lucru este valabil și pentru ganglionul parasimpatic intramural.
subtipuri de receptori M2 și M4 sunt asociate cu proteinele Gj și G11. activarea lor conduce la inhibarea adenilat ciclazei, deschiderea canalelor de potasiu (în special în centru), iar unele celule pentru a reduce probabilitatea de deschidere a canalelor de calciu lente. Consecințele funcționale ale acestor efecte asupra inima mai studiat: acesta este inhibarea adenilat ciclazei și deschiderea canalelor de potasiu, probabil responsabil pentru cronotropic negativ și efectele inotrop ale acetilcolinei.
Activarea receptorilor M-colinergici și poate duce la alte evenimente, inclusiv activarea guanilat ciclazei și formarea acidului arahidonic. De obicei, aceste procese sunt secundare altor reacții intracelulare.