agenți antifungici (antimicotice) # 12288; - medicamente care au un efect fungicid sau fungistatic și aplicate pentru profilaxia și tratamentul micozelor.
Pentru tratamentul bolilor fungice, folosind un număr de medicamente de origine diferită a spectrului (natural sau sintetic) și mecanismul de acțiune, efect antifungic (fungistatic fungicide sau), indicații de utilizare (infecție locală sau sistemică), metode de destinație (oral, parenteral, topic) .
În ultimele decenii, a existat o creștere substanțială a bolilor fungice. Acest lucru se datorează mai multor factori și, în special, cu aplicarea largă în practica medicală antibiotice cu spectru larg, imunosupresori și alte grupe de medicamente.
Datorită o tendință de creștere a bolilor fungice (atât de suprafață și micoze viscerale severe, asociate cu infecția cu HIV, boli maligne hematologice), dezvoltarea rezistenței agenților patogeni la medicamente disponibile, identificarea speciilor de fungi considerate anterior ca fiind nepatogene (potențiali în prezent agenți patogeni micozelor considerate aproximativ 400 de specii de ciuperci) a crescut nevoia de agent anti-fungic eficient.
Există mai multe clasificări medicamente care aparțin grupului de antimicotice: structura chimică, mecanismul de acțiune, spectrul de activitate, farmacocinetica, tolerabilitatea, caracteristici utilizarea clinică, și altele.
Clasificarea structurii chimice:
1. antibiotice poliene: Nistatina, Levorinum, natamicina, amfotericină B, mikogeptin.
2. Derivații de imidazol: miconazol, ketoconazol, izoconazol, clotrimazol, econazol, tioconazol, bifonazol, oxiconazol.
3. Un triazol: fluconazol, itraconazol, voriconazol.
4. alilamina (derivați de N-metilnaftalină): terbinafina, naftifine.
5. echinocandinele: caspofungină.
6. Preparate alte grupuri: griseofulvina, amorolfină, ciclopirox.
Conform clasificării DA Kharkevich. agenți antifungici pot fi împărțite în următoarele grupe:
I. Preparate pentru tratamentul bolilor cauzate de ciuperci patogene:
1. În micoză sistemică sau profundă (coccidioidomicoza, paracoccidioidomicoza, histoplasmoza, criptococoza, blastomicoza):
- antibiotice (amfotericină B, mikogeptin);
- derivați de imidazol (miconazol, ketoconazol);
- derivați de triazol (itraconazol, fluconazol).
2. Când epidermomikozah (dermatomicoze):
- antibiotice (griseofulvină);
- derivați de N-metilnaftalină (terbinafina);
- derivați de nitrofenol (hlornitrofenol);
- Preparatele de iod (soluție de alcool de iod, iodură de potasiu).
II. Medicamentele utilizate în tratamentul bolilor cauzate de fungi oportuniste (cum ar fi candidoza):
- antibiotice (nistatin, levorin, amfotericina B);
- derivați de imidazol (miconazol, clotrimazol);
- Bis-cuaternare de săruri de amoniu (clorură de dequalinium).
medicamente de selecție în tratamentul infecțiilor fungice depinde de tipul de agent și sensibilitatea sa la un PM (PM numirea necesară cu spectrul corespunzător de activitate), caracteristicile farmacocinetice ale medicamentelor, toxicitatea medicamentului, starea clinică a pacientului și altele.
Pentru aplicarea clinică a medicamentelor antifungice sunt împărțiți în 3 grupe:
1. Preparate pentru tratamentul micozelor profunde (sistemice).
2. Preparate pentru tratamentul atlet și Trichophyton.
3.Preparaty pentru tratamentul candidozei.
boli fungice sunt cunoscute pentru o lungă perioadă de timp, din moment ce zilele din antichitate. Cu toate acestea, agenții pecingine, candidoză au fost detectate numai în mijlocul XIX # 12288; c. la începutul lui XX # 12288; c. patogeni au fost descrise mai multe micoze viscerale. Până la apariția în practica medicală pentru tratamentul antimicotice fungice infecții antiseptice și iodură de potasiu utilizate.
antibiotice polîenici # 12288 - antimicotice de origine naturală produs de Streptomyces nodos (amfotericină # 12288; B), Actinomyces Levoris Krass (Levorinum), actinomicete, Streptoverticillium mycoheptinicum (mikogeptin) aktiomitsetom Streptomyces noursei (Nystatin).
Mecanismul de acțiune al antibioticelor polîenici studiat suficient. Aceste medicamente se leagă puternic la membrana celulelor ergosterol din fungi, violează integritatea sa, având ca rezultat pierderea macromoleculelor celulare și ionilor și lizei celulare.
Polienele au cel mai larg spectru de activitate antifungică in vitro includ antimicotice. Amfotericina # 12288; Ca atunci când sunt administrați sistemic activ împotriva majorității drojdie, filamentoase și fungi dimorfici. Atunci când este aplicat local, poliene (nistatin, natamicina, levorin) acționează în principal asupra Candida spp. Polienele activ împotriva unor protozoare # 12288 - Trichomonas (natamicina), Leishmania și amoebae (amfotericină B). Insensibilă la amfotericina # 12288; Agenții patogeni zygomycosis. Prin dermatomitsetami polyene rezistent (genul Trichophyton, Microsporum și Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi și dr.Nistatin (cremă, supp. Vag. Recto și. Tabel.), Levorin (Tabel. Gran.d Unguent / r ra orală) și natamicina (cremă, supp. vAG. Tabel.) și aplicat local și spre interior pentru candidoză, inclusiv candidoza pielii, mucoasei gastro-intestinale, candidoză genitală; amfotericina # 12288; În (... apoi d / inf tabelul unguent) este utilizat în principal pentru tratamentul micozelor sistemice severe, și este până în prezent singurul polyene antibioticului v administrare /.
Toate polienele practic nu este absorbit din tractul digestiv atunci când este luat pe cale orală și de la suprafața pielii intacte și a membranei mucoase, atunci când este aplicat local.
Reacții adverse frecvente ale poliene sistemice ingestie sunt greață, vărsături, diaree, dureri abdominale și reacții alergice; atunci când este aplicat local # 12288; - iritare și senzație de arsură a pielii.
În 80 de ani a dezvoltat o serie de noi medicamente în amfotericina B bazată în # 12288; - formulări asociate lipidelor amfotericinei # 12288; B (lipozomal amfotericina B # 12288 - AmBisome, amfotericina B lipidic complex # 12288 - abelset, dispersie coloidală lipidelor amfotericina B # 12288 - amfotsil), care sunt în prezent introduse in practica clinica. Ele sunt caracterizate printr-o scădere semnificativă a toxicității menținând în același timp activitatea antifungică a amfotericinei # 12288; B.
Lipozomal amfotericina # 12288 The (liof apoi d / inf ...) # 12288 - formularea modernă a amfotericinei # 12288; Diferitele tolerabilitate mai bine.
forma de liposom este amfotericina # 12288; B, încapsulat în lipozomi (vezicule formate prin dispersarea fosfolipidelor în apă). Lipozomii sunt în sânge pentru o lungă perioadă de timp să rămână intacte; eliberarea substanței active este în contact numai cu celulele ciuperca în contact cu țesuturile afectate de o infecție fungică, în care lipozomii PM furnizează rămânere intactă în ceea ce privește țesuturile normale.
Spre deosebire de convenționale Amfotericina # 12288; B, lipozomal amfotericina # 12288; B creează o concentrație sanguină mai mare decât convențional Amfotericina B greu pătrunde în țesutul renal (mai puțin nefrotoxice) are un proprietăți cumulative mai pronunțate, medii de înjumătățire 4-6 zile, utilizarea pe termen lung poate crește până la 49 de zile. Reacții adverse (anemie, febră, frisoane, hipotensiune arterială), comparativ cu un medicament standard, apar mai puțin frecvent.
Indicații pentru utilizare amfotericinei # 12288; B sunt infecții fungice sistemice severe la pacienții cu insuficiență renală, pregătire standard, ineficiența prin nefrotoxicitatea sau reacții premedicație greu de rezolvat, exprimate în / perfuzie.
Azoli (triazol și derivați de imidazol) # 12288; - cel mai mare grup de agenți antifungici sintetici.
Acest grup include:
- azoli pentru aplicare sistemică # 12288; - ketoconazol (capace de masă ..) fluconazol (Tabelul capace rr / in ..), itraconazol; (capsule rr ingestie.) Voriconazolul (Tabelul rr / in.);
- azoli pentru aplicare topică # 12288 - bifonazol, izoconazol, clotrimazol, miconazol, oxiconazol, econazol, ketoconazol (cremă, unguent, șampon VAG supp ..).
Primele azoli propuse sistemice # 12288; - ketoconazol # 12288; - este în prezent în triazoli clinice practica dislocui # 12288; - itraconazol (capsule, rr d / ingestie) și fluconazol. Ketoconazol a pierdut, practic, importanța sa din cauza toxicității ridicate (toxicitate hepatică), și este utilizat în principal topic.
azoli antifungici actioneaza ca antibiotice poliene, din cauza perturbării celulelor ciuperca integrității membranei dar mecanismul de acțiune diferit # 12288; - azoli perturba sinteza ergosterolului # 12288; - principala componentă structurală a membranei celulare a fungilor. Efect asociat cu inhibarea enzimelor citocromului P450-dependente, incluzând 14-alfa-demethylase (catalizează conversia lanosterol reacției ergosterolului), ceea ce conduce la perturbarea membranei celulare fungii sinteza ergosterolului.
Azoli au o activitate larg spectru antifungic, în principal, exercită un efect fungistatic. Azol pentru uz sistemic activ împotriva patogenilor de infecții fungice superficiale și invazive, inclusiv Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. De obicei, azol rezistente Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp. Fusarium spp. și Zygomycetes (clasa Zygomycetes).
Preparatele topice pot acționa și fungicid împotriva unor fungi (atunci când se creează concentrații mari la locul de acțiune). Activitatea in vitro la azoli variază pentru fiecare preparat și nu se corelează întotdeauna cu activitatea clinică.
Azoli pentru uz sistemic (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol) sunt bine absorbiți când sunt luate pe cale orală. Biodisponibilitatea ketoconazol și itraconazol poate varia considerabil în funcție de nivelul de aciditate din stomac și aportul de alimente, în timp ce absorbția fluconazolului este independentă de pH în stomac, sau al mesei.
Fluconazolul și voriconazolul este utilizat în interiorul și I / O, ketoconazol și itraconazol # 12288; - numai în interior. Farmacocinetica voriconazolului, în contrast cu alt sistem azoli este neliniar # 12288; - cu creșterea dozelor de 2 ASC ori creștere de 4 ori.
System azoli durate diferite de înjumătățire plasmatică: T1 / 2 ketoconazol # 12288; - aproximativ 8 ore, itraconazol și fluconazol # 12288 - 30H (20-50 h). Toate azoli sistem (cu excepția fluconazol) este metabolizat în ficat și excretat predominant prin tractul gastrointestinal. Fluconazol diferă de alți agenți antifungici în care ieșirea prin rinichi (cea mai mare parte nemodificate # 12288; - 80-90%, deoarece doar parțial metabolizat).
Reacții adverse Cele mai frecvente de utilizare regulată a azoli includ: dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, dureri de cap, valori crescute ale transaminazelor, raspuns hematologice (trombocitopenie, agranulocitoză), reacții alergice # 12288; - erupție pe piele și alte.
Azoli pentru uz topic (clotrimazol, miconazol, etc.) sunt slab absorbite atunci când este luat pe cale orală, și, prin urmare, sunt utilizate pentru tratamentul topic. Aceste medicamente produc concentrații ridicate în epidermă și straturile profunde ale pielii. Cea mai lungă de înjumătățire observată în bifonazol pielii (19-32 h).
Deoarece azoli inhibă oxidative P450 sistemul enzimatic citocrom (ketoconazol> itraconazol> fluconazol), aceste medicamente pot altera metabolismul altor medicamente și sinteza endogenă de compuși (steroizi, hormoni, prostaglandine, lipide si altele.).
alilamine # 12288 - droguri sintetice. de preferință, au activitate fungicidă. Spre deosebire de azoli, a blocat etapă anterioară a sintezei ergosterolului. Mecanismul de acțiune se datorează inhibării scualen catalizând enzimei de conversie cu skvalentsiklazoy squalenei în lanosterol. Aceasta duce la o deficiență de ergosterol și la o acumulare intracelulară de scualen, care provoacă moartea a ciupercii. Alilamine au un spectru larg de activitate, dar semnificația clinică doar efectul lor asupra agenților dermatomicoze, în legătură cu care principalele indicații pentru alilamine scop sunt dermatomicoze. Terbinafina administrată topic (cremă, gel, unguent, spray) și interior (tab.), Naftifine # 12288; - numai topic (cremă, rr naruzhn.).
Echinocandine. Caspofungin # 12288; - pregătirea unui nou grup de medicamente antifungice # 12288 - echinocandine. Substanțe de studiu ale acestui grup a început în urmă cu aproximativ 15 ani. În prezent, înregistrat în România doar unul dintre PM al grupului # 12288; - caspofungin, celelalte două (micafunginul și anidulafungin) sunt în curs de studii clinice. Caspofungin este un compus lipopeptidă semisintetică sintetizat dintr-un produs de fermentație Glarea lozoyensis. Mecanismul de acțiune este legată de blocarea sintezei echinocandine beta (1,3) -D-glucan # 12288; - compozit componenta peretelui celular al fungilor, ceea ce duce la perturbarea formării sale. Caspofungin posedă activitate antifungică împotriva Candida spp., Incluzând tulpini rezistente la azoli (fluconazol, itraconazol) și amfotericină # 12288; B și activitatea fungistatic împotriva Aspergillus spp. Activă, de asemenea, împotriva formelor vegetative de Pneumocystis carinii.
Caspofungina aplicat numai parenteral, deoarece Biodisponibilitatea orală este mai mică de 1%. După on / în perfuzie cele mai mari concentrații sunt observate în plasmă, plămân, ficat, splina, intestinele.
Caspofungin utilizat pentru tratamentul candidozei esofagiene, candidoză invazivă (inclusiv pacienții candidemia cu neutropenie) și aspergiloză invazivă în ineficacitate sau intoleranță la alte terapii (amfotericina # 12288; B, amfotericina # 12288; B în purtători de lipide și / sau itraconazol ).
Deoarece beta- mamifere (1,3) -D-glucan nu este prezent, caspofungin are doar un efect asupra fungilor, în legătură cu care se distinge prin tolerabilitate bună și o cantitate mică de reacții adverse (de obicei, nu necesită întreruperea tratamentului), inclusiv . febră, dureri de cap, dureri abdominale, vărsături. Există rapoarte de apariție în timpul tratamentului cu reacții alergice caspofungin (erupții cutanate, edem facial, prurit, senzație de căldură, bronhospasm) și anafilaxie.
În prezent în curs de dezvoltare sunt antifungii, care sunt reprezentanți ai cunoscute grupe de medicamente antifungice, și în legătură cu noi clase de compuși: korinekandin, fuzakandin, sordarin tsispentatsin, azoksibatsillin.
C Situația actuală și prognoza dezvoltării antifungici pieței românești pot fi găsite în raportul Academiei de piață agenți antifungici sistemici piețelor industriale conjuncturii“(antimicotică) în România."
Academia de piețe industriale Conjunctura