Caracteristicile substanței [regula]
Sorafenibul este un inhibitor de multi-kinazei.
Farmacologie [citare]
Sorafenibului reduce proliferarea celulelor tumorale in vitro. Este demonstrat că sorafenib inhibă multiple kinaze intracelulare (c-CRAF, BRAF și mutante BRAF) și kinaze localizate pe suprafața celulei (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 și PDGFR-β) . Se crede că unele dintre aceste kinaze sunt implicate în sisteme de celule tumorale de semnalizare in procesele de angiogeneza si apoptoza. Sorafenibul inhibă creșterea tumorilor în carcinomul hepatocelular si carcinom cu celule renale la om.
După ce a primit tablete Sorafenibului biodisponibilitatea relativă medie este de 38-49%. T1 / 2 sorafenib este de aproximativ 25-48 ore. Recepția sorafenib doze repetate timp de 7 zile a dus la o creștere de 2.5-7 ori de depozitare, în comparație cu o singură doză.
Css sorafenib în plasmă sunt atinse în decurs de 7 zile, raportul Cmax / Cmin este mai mică de 2.
Absorbția și distribuția
Atunci când se atribuie doze orale mai mari de 400 mg de 2 ori pe zi, valoarea medie a Cmax și ASC au crescut în mod disproporționat sorafenib. Comunicarea cu proteine - 99,5%.
Metabolismul și excreția
Metabolism sorafenib efectuate în principal în ficat prin oxidare mediată de CYP3A4 izoenzimă, precum și prin glyukuronirovaniya mediate de UGT1A9.
Conjugatele sorafenib poate fi scindat în tractul gastrointestinal datorită activității activității glucuronidazei bacteriene, care sa permita medicamente neconjugate reabsorbite. Utilizarea simultană a efectului neomicina asupra procesului, reducând biodisponibilitatea medie a sorafenib la 54%.
La atingerea echilibrului la sorafenibul aproximativ 70-85%. au fost identificați 8 metaboliți ai sorafenib, 5 dintre ei au fost găsite în plasmă. Principalul metabolit circulant în sorafenib plasma - piridină N-oxid - posedă activitate in vitro similară cu activitatea sorafenib, și este de aproximativ 9-16%. La primirea doze orale de sorafenib 100 mg (sub formă de soluție) timp de 14 zile, se afișează 96% din doza prescrisă, 77% - fecale, 19% - în urină sub formă de glucuronoconjugați. sorafenib Nemodificată într-o cantitate de 51% din doza prescrisă, este determinată în fecale.
Aplicație [citare]
Sorafenib: Contraindicații [edita]
Sarcina, alăptarea (alăptarea), vârsta copiilor, sensibilitatea la sorafenib.
Aplicarea sarcinii și alăptării [modifică]
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu sorafenib. Femeile cu acces la capacitatea de reproducere ar trebui să fie informată cu privire la pericolul potențial pentru făt sorafenib, care include teratogenitate, probleme cu supraviețuirea fătului și Embriotoxicitatea. În timpul și timp de cel puțin 2 săptămâni după tratamentul cu sorafenib trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure.
aplicarea de cercetare sorafenib nu au fost efectuate la femeile gravide. In animal studiile au arătat sorafenib toxicitatea reproductivă, inclusiv capacitatea unei substanțe de a provoca defecte de dezvoltare. In experimente pe șobolani sorafenibul și metaboliții săi traversează placenta. Se presupune că sorafenib inhibă angiogeneza la făt.
Nu se cunoaște dacă sorafenib se excretă în laptele uman. Nu animale au o selecție de sorafenib de lapte și / sau a metaboliților săi. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele matern și efectul asupra sorafenib sugari nu au fost studiate, femeile trebuie să evite alăptarea în timpul tratamentului cu sorafenib.
Sorafenibului: Efecte secundare [necesită citare]
De la sistemul hemopoiesis: foarte des - limfopenia; de multe ori - leucopenia. neutropenie, anemie, trombocitopenie.
Sistemul cardio-vascular: foarte frecvent - sângerare (inclusiv sângerări la nivelul tractului gastrointestinal, ale tractului respirator și sângerare la nivelul creierului), creșterea tensiunii arteriale; de multe ori - insuficiență cardiacă congestivă. ischemie miocardică și / sau infarct miocardic; rar - criză hipertensivă; rar - o prelungire a intervalului QT.
Sistemul respirator: de multe ori - răgușeală; rar - rinoree, un fenomen similar cu boală pulmonară interstițială (pneumonită, pneumonită de iradiere, sindrom de detresă respiratorie acută pneumonie interstitiala, pneumonita, inflamație pulmonară.).
Din sistemul digestiv: foarte des - diaree, greață, vărsături; de multe ori - stomatită. uscăciune a mucoasei orale, glossodiniya, dispepsie. disfagie, anorexie, constipație; rar - boala de reflux gastroesofagian. gastrită, pancreatită. perforații ale tractului gastro-intestinal, creșterea bilirubinei (inclusiv icter), colecistita. colangită; frecvența este necunoscută - hepatita indusă de medicamente.
Din sistemul nervos: de multe ori - neuropatie periferică senzorială, depresie; rar - sindromul encefalopatie reversibilă.
În partea a organului auzului: de multe ori - zgomote în urechi.
Pe partea sistemului musculo-scheletic: de multe ori - artralgie, mialgie; frecvența este necunoscută - rabdomioliză.
Sistemul imunitar: rar - reacții de hipersensibilitate (inclusiv reacții cutanate și urticarie); frecvență este necunoscută - angioedem. reacții anafilactice.
Rezultatele analizelor de laborator: foarte des - hipofosfatemie. creșterea nivelului de lipază și amilază; adesea - creșterea tranzitorie a transaminazelor (ALT, AST), hipocalcemie; rar - deshidratare. hiponatremie. creșterea tranzitorie a nivelurilor de fosfatază alcalină, o abatere de la valorile MHO normale și protrombinei.
Altele: - (. Inclusiv dureri in cavitatea bucala, dureri abdominale dureri in tumori, dureri de cap, dureri la nivelul membrelor) de foarte multe ori oboseala, dureri de localizare diversă; de multe ori - astenie, sindrom pseudogripal, febră, scădere în greutate; rar - infecție.
Interacțiunea [citare]
Formulările care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu rifampicină. Fenitoina. Carbamazepină. Fenobarbital. Dexametazona și medicamente care conțin extract de plante sunătoare), poate crește metabolizarea sorafenib și pentru a reduce concentrația acestuia în organism, astfel. Continuu sorafenib recepția simultană, împreună cu rifampicină a determinat o scădere a ASC a sorafenib, în medie, cu 37%.
interacțiuni farmacocinetice clinic cu inhibitori ai citocromului CYP3A4 sorafenib sunt puțin probabile.
Tratamentul simultan cu sorafenib și warfarină nu a condus la o schimbare în valorile medii ale PX și MHO comparativ cu placebo. Cu toate acestea, se recomandă determinarea regulată a MHO la toți pacienții care au primit terapie combinată cu sorafenib și warfarină.
Substraturi de izozime-grup specific de citocromului P450
Concomitent cu numirea de midazolam. dextrometorfan și omeprazol. sunt substraturi ale citocromilor CYP3A4, CYP2D6 și respectiv CYP2C19, iar cursul de 4 săptămâni de sorafenib nu a schimbat nivelul de expunere de droguri enumerate. Aceste observații indică faptul că sorafenib nu inhibă sau induce izozime grupului citocromului P450.
Ca urmare a aplicării simultane a sorafenib și paclitaxel a existat o creștere, mai degrabă decât să scadă expunerea 6-OH paclitaxel, metabolitul activ al paclitaxel, care este format prin intermediul CYP2C8. Aceste date indică faptul că, in vivo sorafenib nu poate fi un inhibitor al CYP2C8.
Utilizarea simultană a ciclofosfamidei și sorafenib a dus la o ușoară scădere a expunerii la ciclofosfamida, dar aceasta nu reduce expunerea sistemică observată 4-OH ciclofosfamida, care este un metabolit activ al ciclofosfamidei, care este format în principal de CYP2B6. Aceste date indică faptul că, in vivo sorafenib nu poate fi un inhibitor al CYP2B6.
Asocierea cu alte medicamente împotriva cancerului
Utilizarea simultană a paclitaxel (225 mg / m2) și carboplatină (ASC = 6), împreună cu sorafenib (≤400 mg de 2 ori pe zi), cu un interval de 3 zile în primirea sorafenib înainte și după administrarea de paclitaxel si carboplatina. Ea nu a avut nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii paclitaxelului.
Utilizarea simultană a paclitaxel (225 mg / m2 1 la fiecare 3 săptămâni) și carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (400 mg, de 2 ori pe zi, fără întrerupere în utilizarea sorafenib) a condus la o creștere a sorafenib expunerii la 47% paclitaxel - 29% și 6-OH-derivat de paclitaxel - 50%. Farmacocinetica carboplatină a rămas neschimbată. Aceste date arată că nu este necesară ajustarea dozei când se aplică paclitaxel și carboplatin cu sorafenib, cu un interval de 3 zile în primirea sorafenib. Rămâne semnificație clinică necunoscută de o mică creștere a expunerii la sorafenib și paclitaxel, în timp ce utilizarea sorafenib fără întrerupere în aplicarea sa.
Utilizarea simultană a capecitabina (la 750-1050 mg / m2, de la 1 la 14 de zile după fiecare 21 de zile) și sorafenib (200 sau 400 mg de două ori pe zi, fără întrerupere la recepție) nu a dus la schimbări semnificative în în expunerea sorafenib. Expunerea capecitabina, dar a crescut cu 15-50%, iar expunerea 5-FU (un metabolit al capecitabinei) a crescut cu 0-52%. Rămâne semnificație clinică necunoscută a acestei creșteri mici sau moderate în capecitabină expunerea și 5-FU în timpul tratamentului cu sorafenib.
Administrarea concomitentă de sorafenib și doxorubicină conduce la o creștere a ASC a doxorubicinei cu 21%. Când administrarea concomitentă a sorafenib și a metabolitului activ irinotecan SN-38 care este metabolizat în continuare implicând UGT1A1, a arătat o creștere a ASC SN-38 privind creșterea 67-120% a ASC și irinotecan la 26-42%. Semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.
Utilizarea simultană a docetaxel (75 sau 100 mg / m2 o dată prin fiecare 21 de zile) și sorafenib (200 sau 400 mg de 2 ori pe zi 2 zile 19 pentru ciclu de 21 zile), cu intervale de 3 zile înainte și după administrarea de docetaxel este însoțită de o creștere a ASC și Cmax, respectiv docetaxel la 36-80 și 16-32%. Când administrarea concomitentă a sorafenibului cu docetaxel trebuie să fie atent.
Utilizarea simultană a neomicinei, antibiotic nesistemic utilizat pentru eradicarea florei gastrointestinale conduce la influențarea sorafenib circulație enterohepatic, reducând expunerea sorafenib. La voluntarii sănătoși tratați timp de 5 zile neomicinei biodisponibilitatea medie a sorafenib a scăzut la 54%. Semnificația clinică a acestor date este necunoscută. Efectul altor antibiotice nu au fost studiate, dar probabil va depinde de capacitatea de a reduce activitatea glucuronidazei.
Sorafenibului: Dozare și Administrarea [citare]
Doza zilnică recomandată de sorafenib - 800 mg (4 comprimate de 200 mg.). Doza zilnică este administrată în două doze (Tabelul 2. 2 ori pe zi).
Tratamentul a continuat pana timp eficacitatea clinică a sorafenib sau până la o toxicitate inacceptabilă a acțiunii sale.
Măsuri de precauție [modifică]
Tratamentul cu sorafenib trebuie să fie sub supravegherea unui specialist care are experiență în aplicarea medicamentelor anticancer.
In timpul tratamentului, sorafenib trebuie să monitorizeze periodic sânge periferic (incluzând formula buffy și trombocite).
Cele mai frecvente reacții adverse când au primit sorafenib au reacții dermice la nivelul membrelor (mână-picior eritrodizesteziya) și erupții cutanate. În cele mai multe cazuri, acestea sunt 1 și gradul 2 și se manifestă mai ales în primele 6 săptămâni de tratament cu sorafenib. Pentru tratamentul toxicității pielii pot utiliza produse locale cu efect simptomatic. Dacă este necesar, opriți temporar tratamentul sau schimba sorafenib dozei sau cazurile severe sau recurente ale pielii terapie reacții sorafenib răsturnat.
La pacienții tratați cu sorafenib, au fost raportate incidență crescută a hipertensiunii arteriale. Hipertensiunea este de obicei realizată lumina la moderată, a fost observată la începutul tratamentului și a rezistat tratamentului cu medicamente antihipertensive standard. În timpul tratamentului cu sorafenib ar trebui să monitorizeze cu regularitate a tensiunii arteriale și a regla creșterea dozelor tratamentului antihipertensiv, dacă este necesar. În cazurile de hipertensiune severă sau persistentă, sau apariția unor crize de hipertensiune arterială, în ciuda tratamentului antihipertensiv care deține adecvat ar trebui să ia în considerare întreruperea tratamentului cu sorafenib.
Sorafenibului poate crește riscul de sângerare. sângerări severe apar rar. Dacă observați orice sângerare care necesită intervenție medicală, se recomandă să ia în considerare întreruperea tratamentului cu sorafenib. Având în vedere riscul potențial de sângerare la pacienții cu cancer tiroidian diferentiat înainte de administrarea de sorafenib ar trebui să efectueze tratamentul local al infiltrație tumorală a traheei, bronhiilor si esofagului.
Numirea în comun a warfarină și sorafenib la unii pacienți au avut episoade rare de sângerare sau de a crește MHO. Numirea în comun a warfarină sorafenib nevoie de definiție regulată a PV / MHO, semne clinice de sângerare.
În cazul intervențiilor chirurgicale de suspendare a produselor pentru terapie sorafenib precautiile recomandate. Observațiile clinice cu privire la reluarea de a primi sorafenib, după o intervenție chirurgicală, foarte puțini. Prin urmare, decizia de a relua terapia sorafenib după o intervenție chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a caracterului adecvat al vindecării rănilor.
În caz de ischemie și / sau infarct miocardic ar trebui sa fie temporar sau permanent se intrerupe tratamentul cu sorafenib.
Se stabilește că aplicarea rezultatelor sorafenib într-o prelungire a intervalului QT / QTc, care poate crește riscul de aritmii ventriculare. Sorafenib trebuie aplicată cu precauție la pacienții la prelungirea intervalului QTc curentă sau cu risc de a dezvolta o astfel de stare: congenital QT fantă sindromul alungit; care primesc tratament cu antracicline în doză totală ridicată; luând anumite medicamente antiaritmice sau alte medicamente, ceea ce duce la prelungirea intervalului QT; precum și la pacienții cu tulburări electrolitice, inclusiv hipokaliemie. hipocalcemie sau hipomagneziemie. La aplicarea sorafenib la acești pacienți ar trebui să fie monitor ECG periodice și măsurarea concentrației de electroliți (magneziu, potasiu, calciu).
perforații gastro-intestinale apare rar și este descrisă în mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu sorafenib. În unele cazuri, aceste evenimente nu au fost asociate cu tumori în cavitatea peritoneală. În cazul perforării tractului digestiv tratate cu sorafenib trebuie eliminate. Nu există date privind tratamentul cu sorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C, în funcție de clasificarea Child-Pugh). Deoarece sorafenib derivat în principal de ficat la pacienții cu insuficiență hepatică severă poate crește acțiunea sorafenib.
La aplicarea sorafenib la pacienții cu cancer tiroidian diferentiat recomandat pentru controlul concentrației de calciu în sânge. În studiile clinice la pacienții cu cancer tiroidian diferentiat, in special cei cu antecedente de hipoparatiroidism, observate manifestări mai frecvente și severe de hipocalcemie decât pacienții cu celule renale si carcinom hepatocelular. La unii pacienți cu carcinom tiroidian diferentiat tratati cu sorafenib în studiile clinice, concentrația de hormon de stimulare tiroidiană a depășit 0,5 mU / l. În aplicarea sorafenib la acești pacienți trebuie monitorizați concentrația de hormon de stimulare a tiroidei. Precauții sorafenib administrat în asociere cu medicamente care sunt metabolizate / ieșire care implică predominant UGT1A1 (cum ar fi irinotecan).
Utilizarea simultană a docetaxel (75 sau 100 mg / m2) și sorafenib (200 sau 400 mg de 2 ori pe zi), cu un interval de 3 zile înainte și după administrarea de docetaxel este însoțită de o creștere a ASC de docetaxel la 36-80%. Când administrarea concomitentă a sorafenibului cu docetaxel trebuie să fie atent.
Utilizarea simultană a neomicinei poate reduce biodisponibilitatea sorafenib.
In doua studii randomizate, controlate cu placebo, în comparat siguranța și eficacitatea ca primă linie de două pe bază de componente-medicamente chimioterapie platina (carboplatina / paclitaxel si separat gemcitabină / cisplatină) în combinație cu sorafenib sau fara pacientii cu pacientii cu intarziere etape (cancer cu celule non-mici NSCLC ) nu a fost posibil să se obțină date pentru a îmbunătăți supraviețuirea generală. Datele de siguranță sunt, în general, în concordanță cu rezultatele descrise anterior. Cu toate acestea, în ambele studii, la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase plămân tratat cu două chimioterapie cu medicamente pe baza de platina in asociere cu sorafenib, aceasta a avut o mortalitate mai mare, comparativ cu grupul de pacienți care au primit doar două chimioterapie cu medicamente pe baza de platina (paclitaxel / carboplatina: hazard ratio 1,81, 95% CI 1,19-2,74; gemcitabină / cisplatină: rata de risc 1,22, 95% CI 0,82-1,8). Definirea cauzelor acestui fenomen au fost identificate.
Condiții de depozitare [citare]
Nume comerciale [citare]
Nexavar: tablete, filmate de 200 mg; Bayer Schering Pharma AG (Germania)