efecte farmacologice
agent antitumoral. Sorafenibul este un inhibitor de multi-kinazei. Reduce proliferarea celulelor tumorale in vitro.
Este demonstrat că sorafenib inhibă multiple kinaze intracelulare (c-CRAF, BRAF și mutante BRAF) și kinaze localizate pe suprafața celulei (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 și PDGFR-β) . Se crede că unele dintre aceste kinaze sunt implicate în sisteme de celule tumorale de semnalizare in procesele de angiogeneza si apoptoza. Sorafenibul inhibă creșterea tumorilor în carcinomul hepatocelular si carcinom cu celule renale la om.
Farmacocinetica
Când primesc sorafenib în doze repetate pe parcursul a 7 zile, există o creștere a acumulării de 2.5-7 ori în comparație cu recepția într-o singură doză.
Css sorafenib în plasmă sunt atinse în decurs de 7 zile, Cmax raportul Cmin mai mic de 2.
Metabolizează în principal în ficat prin oxidare mediată de CYP3A4 izoenzimă, precum și prin glucuronidare mediată de UGT1A9.
Sorafenibul conjugat sunt clivate în tractul gastrointestinal datorită activității glucuronidazică bacteriene, permițând reabsoarbe substanță activă neconjugat. Utilizarea simultană a efectului neomicina asupra procesului, reducând biodisponibilitatea medie a sorafenib la 54%.
La atingerea echilibrului la sorafenibul aproximativ 70-85%. 8 metaboliți sorafenib identificați, 5 dintre ele se găsesc în plasmă. Principalul metabolit circulant în sorafenib plasma - N-oxid piridina poseda activitate in vitro similară cu activitatea sorafenib, și este de aproximativ 9-16%.
După administrarea orală a sorafenib la o doză de 100 mg timp de 14 zile, au 96% din doza injectată, 77% excretat în fecale și 19% - în urină sub formă de glucuronoconjugați. 51% din sorafenib nemodificat determinat în fecale.
T1 / 2 sorafenib este de aproximativ 25-48 ore.
carcinom cu celule renale metastatice.
regim de dozare
Doza zilnică recomandată este de 800 mg sorafenib în 2 ore sau intre mese sau cu mese care conțin cantități mici sau moderate de grăsime.
Tratamentul a continuat pana eficacitatea clinică este menținută sau până la un efect toxic inacceptabil.
Dezvoltarea reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară și / sau reducerea dozei de sorafenib. Dacă este necesar, doza sorafenib poate fi redusă la 1 400 mg, o dată / zi.
Odată cu dezvoltarea de toxicitate pielii necesită o doză redusă de sorafenib.
efect secundar
De la sistemul hemopoiesis: foarte des - limfopenia; de multe ori - leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie.
Sistemul cardio-vascular: foarte frecvent - sângerare (inclusiv sângerări la nivelul tractului gastrointestinal, ale tractului respirator și sângerare la nivelul creierului), creșterea tensiunii arteriale; de multe ori - insuficiență cardiacă congestivă, ischemie miocardică și / sau infarct miocardic; rar - criză hipertensivă; rar - o prelungire a intervalului QT.
Sistemul respirator: de multe ori - răgușeală; rar - rinoree, un fenomen similar cu boală pulmonară interstițială (pneumonită, pneumonită de iradiere, sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie interstițială, pneumonită, inflamații pulmonare).
Pielii si fanere: foarte des - erupții cutanate, alopecie, palmo-plantară eritrodizesteziya, eritem, prurit; de multe ori - exfoliativa dermatita, acnee, piele uscată, descuamarea pielii; rar - foliculite, eczeme, eritem polimorf, carcinomul cu celule keratoacantom / scuamoase al pielii; frecvență este necunoscută - dermatita radiatii revenire, sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică.
Din sistemul digestiv: foarte des - diaree, greață, vărsături; adesea - stomatită, uscăciunea mucoasei orale, glossodiniya, dispepsie, disfagie, anorexie, constipație; rar - boala de reflux gastroesofagian, gastrita, pancreatita, perforații ale tractului gastro-intestinal, creșterea bilirubinei (inclusiv icter), colecistita, colangita; frecvența este necunoscută - hepatita indusă de medicamente.
Din sistemul nervos: de multe ori - neuropatie periferică senzorială, depresie; rar - sindromul encefalopatie reversibilă.
În partea a organului auzului: de multe ori - zgomote în urechi.
Pe partea sistemului musculo-scheletic: de multe ori - artralgie, mialgie; frecvența este necunoscută - rabdomioliză.
Cu sistemul genito-urinar: de multe ori - insuficiență renală.
Funcția de reproducere: de multe ori - disfunctie erectila; rare - o ginecomastie.
Din partea sistemului endocrin: rar - hipotiroidism, hipertiroidism.
Sistemul imunitar: rar - reacții de hipersensibilitate (inclusiv reacții cutanate și urticarie); frecvență este necunoscută - edem angioneurotic, reacții anafilactice.
Rezultatele analizelor de laborator: foarte des - hipofosfatemie, nivelurile de lipazei și amilazei a crescut; adesea - creșterea tranzitorie a transaminazelor (ALT, AST), hipocalcemie; rar - deshidratare, hiponatremie, creșterea tranzitorie a nivelurilor de fosfatază alcalină, o abatere de la valorile MHO normale și protrombinei.
Altele: foarte des - oboseala, dureri de localizare diversă (inclusiv durere in cavitatea bucala, dureri abdominale, dureri in tumori, dureri de cap, dureri la nivelul membrelor); de multe ori - astenie, sindrom pseudogripal, febră, scădere în greutate; rar - infecție.
Contraindicații
Sarcina, alăptarea (alăptarea), vârsta copiilor, sensibilitatea la sorafenib.
Aplicarea sarcinii și alăptării
Contraindicat pentru utilizarea în timpul sarcinii și alăptării (alăptării).
Ar trebui să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu sorafenib. În timpul și timp de cel puțin 2 săptămâni după tratamentul cu sorafenib trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure.
Măsuri de precauție
Tratamentul cu sorafenib trebuie să fie sub supravegherea unui specialist care are experiență în aplicarea medicamentelor anticancer.
Se abtine de boli de piele, hipertensiune arterială, sângerări crescute sau antecedente de sângerare, angină instabilă, infarct miocardic, concomitent cu docetaxel și irinotecan.
In timpul tratamentului, sorafenib trebuie să monitorizeze periodic sânge periferic (incluzând formula buffy și trombocite).
Cele mai frecvente reacții adverse atunci când au primit sorafenib au reacții dermice la nivelul membrelor (mână-picior eritrodizesteziya) și erupții cutanate. In cele mai multe cazuri, acestea au fost 1 și 2 și severitate manifestat mai ales în timpul primelor 6 săptămâni de tratament. Pentru tratamentul toxicității pielii pot utiliza produse locale cu efect simptomatic. Dacă este necesar, să se întrerupă temporar tratamentul și / sau modifica doza sorafenib, sau în cazuri severe sau recurente de reacții cutanate terapie sorafenib răsturnat.
La pacienții tratați cu sorafenib, au fost raportate incidență crescută a hipertensiunii arteriale. Hipertensiunea este de obicei realizată lumina la moderată, a fost observată la începutul tratamentului și a rezistat tratamentului cu medicamente antihipertensive standard. În timpul tratamentului cu sorafenib ar trebui să monitorizeze cu regularitate a tensiunii arteriale și a regla creșterea dozelor tratamentului antihipertensiv, dacă este necesar. În cazurile de hipertensiune severă sau persistentă, sau apariția unor crize de hipertensiune arterială, în ciuda tratamentului antihipertensiv care deține adecvat ar trebui să ia în considerare întreruperea tratamentului cu sorafenib.
Sorafenibului poate crește riscul de sângerare. sângerări severe apar rar. Dacă observați orice sângerare care necesită intervenție medicală, se recomandă să ia în considerare întreruperea tratamentului cu sorafenib. Numirea în comun a warfarină și sorafenib la unii pacienți au avut episoade rare de sângerare sau de a crește MHO. Numirea în comun a warfarină și sorafenib trebuie în mod regulat determinarea timpului de protrombină, MHO, semne clinice de sângerare.
În cazul intervențiilor chirurgicale de suspendare a produselor pentru terapie sorafenib precautiile recomandate. Observațiile clinice cu privire la reluarea de a primi sorafenib, după o intervenție chirurgicală, foarte puțini. Prin urmare, decizia de a relua terapia sorafenib după o intervenție chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a caracterului adecvat al vindecării rănilor.
În caz de ischemie și / sau infarct miocardic ar trebui sa fie temporar sau permanent se intrerupe tratamentul cu sorafenib.
perforații gastro-intestinale apare rar și este descrisă în mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu sorafenib. În unele cazuri, aceste evenimente nu au fost asociate cu tumori în cavitatea peritoneală. În cazul perforării tractului digestiv tratate cu sorafenib trebuie eliminate.
Utilizarea sorafenib la pacienții cu încălcarea funcției hepatice de clasa I Child-Pugh nu a fost studiată. Deoarece sorafenib derivat în principal de ficat la pacienții cu insuficiență hepatică severă poate crește medicamentul.
La pacienții cu risc pentru apă disfuncție renală și echilibrului electrolitic trebuie monitorizate. Utilizarea sorafenib la pacienții hemodializați nu a fost studiată.
Cu utilizarea sorafenib atent concomitent cu medicamente care sunt metabolizate / ieșire care implică predominant UGT1A1 (de exemplu, irinotecan).
Odată cu utilizarea simultană a sorafenib cu docetaxel, se recomandă precauție este necesară.
interacțiuni medicamentoase
Inductoare izoenzimei CYP3A4 (inclusiv rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, dexametazona și medicamente care conțin extract de plante sunătoare) capabile de a spori metabolismul sorafenib, reducând astfel concentrația sa în organism. Continuu sorafenib recepția simultană, împreună cu rifampicină a determinat o scădere a ASC a sorafenib, în medie, cu 37%.
Sorafenib interacțiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, cu inhibitori ai CYP3A4 puțin probabilă.
Tratamentul simultan cu sorafenib și warfarină nu a condus la o schimbare în valorile medii ale timpului de protrombină și MHO comparativ cu placebo. Cu toate acestea, se recomandă determinarea regulată a MHO la toți pacienții care au primit terapie combinată cu sorafenib și warfarină.
Ca urmare a aplicării simultane a sorafenib și paclitaxel a existat o creștere, mai degrabă decât să scadă expunerea 6-OH paclitaxel, metabolitul activ al paclitaxel, care este format prin CYP2C8. Aceste date indică faptul că, in vivo sorafenib nu poate fi un inhibitor al CYP2C8.
Utilizarea simultană a ciclofosfamidei și sorafenib a dus la o ușoară scădere a expunerii la ciclofosfamida, dar aceasta nu reduce expunerea sistemică observată 4-OH ciclofosfamida, care este un metabolit activ al ciclofosfamidei, care este format în principal de CYP2B6. Aceste date indică faptul că, in vivo sorafenib nu poate fi un inhibitor al CYP2B6.
Utilizarea simultană a paclitaxel (225 mg / m2 1 la fiecare 3 săptămâni) și carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (400 mg, de 2 ori / zi, fără întrerupere în utilizarea sorafenib) a condus la o creștere a expunerii la sorafenib la 35% paclitaxel - 29% și 6-OH paclitaxel derivat - 50%. Farmacocinetica carboplatină a rămas neschimbată. Semnificația clinică a acestor modificări este necunoscută.
Utilizarea simultană a capecitabinei (la 750-1050 mg / m2 1 până la 14 zile după fiecare 21 zile) și sorafenib (200 sau 400 mg de 2 ori / zi, fără întrerupere, în recepție) nu a dus la modificări semnificative ale expunerii la sorafenib. Totuși expunerea capecitabina a crescut cu 15-50%, iar expunerea 5-FU (un metabolit al capecitabinei) a crescut cu 0-52%. Semnificația clinică a acestor modificări este necunoscută.
sorafenib aplicare simultană și doxorubicină conduce la o creștere a ASC a doxorubicinei cu 21%. Când administrarea concomitentă a sorafenib și a metabolitului activ irinotecan SN-38 care este metabolizat în continuare implicând UGT1A1, a arătat o creștere AUCSN-38 privind creșterea 67-120% a ASC și irinotecan la 26-42%. Semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.
Utilizarea simultană a docetaxel (75 sau 100 mg / m2 o dată prin fiecare 21 de zile) și sorafenib (200 sau 400 mg de 2 ori / zi, din 2 până la 19-a zi, în timpul ciclului de 21 de zile) cu 3 zile interval înainte și după administrarea de docetaxel este însoțită de o creștere a Cmax și ASC ale docetaxel, respectiv, 36-80% și 16-32%. Cu această combinație, este necesară precauție.
Utilizarea simultană a neomicinei, antibiotic nesistemic utilizat pentru eradicarea florei gastrointestinale afectează sorafenib circulație enterohepatic, ceea ce duce la o scădere a expunerii la sorafenib. La voluntarii sănătoși tratați timp de 5 zile neomicinei biodisponibilitatea medie a sorafenib a scăzut la 54%. Implicațiile clinice ale acestor constatări nu este cunoscută. Efectul altor antibiotice nu au fost studiate, dar probabil va depinde de capacitatea de a reduce activitatea glucuronidazei.