CAPITOLUL 1. REVIZUIREA LITERATURII.
1.1. Modele moderne de chimioterapie convențională pentru cancerul de sân avansat.
1.2. Hematologic toxicitatea regimurilor moderne de chimioterapie a cancerului de sân avansat.
1.3. Factorii de creștere hematopoietici în tratamentul mielosupresiei citostatice.
CAPITOLUL 2. MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE.
2.1. Materialul studiului.
2.2. Metode de cercetare.
CAPITOLUL 3. REZULTATELE OBSERVAȚIILOR PROPRII.
3.1. Sistemul de sânge la pacienții cu cancer mamar înainte și în timpul polichimoterapiei ciclice în regimul doxorubicină / docetaxel.
3.1.1. Imagine a sângelui periferic.
3.1.1.2. Numărul total de leucocite. formula leucocitelor.
3.1.2. Starea morfo-funcțională a hematopoiezei măduvei osoase
3.1.2.1. Compoziția morfologică a măduvei osoase.
3.1.2.2. Rezervă de măduvă osoasă de granulocite neutrofile.
3.1.3. Starea grupului de celule progenitoare hematopoietice la pacienții cu cancer mamar în dinamica chimioterapiei ciclice.
3.2. Sistemul de sânge la pacienții cu cancer mamar înainte și în timpul polichimetoterapiei ciclice utilizând doxorubicină / docetaxel în asociere cu filgrastim.
3.2.1. Imagine a sângelui periferic.
3.2.1.2. Numărul total de leucocite, formula leucocitelor.
3.2.2. Starea morfo-funcțională a hematopoiezei măduvei osoase.
3.2.2.1. Compoziția morfologică a măduvei osoase.
3.2.2.2. Rezervă de măduvă osoasă de granulocite neutrofile.
3.2.3. Capacitatea de formare a coloniilor de țesut hematopoietic și activitatea funcțională a unui grup de precursori hematopoietici.
În legătură cu aceasta, este de interes fără îndoială să studiem eficacitatea filgrastimului, ca stimulant al hematopoiezei, suprimată prin prescrierea doxorubicinei și docetaxelului la pacienții cu cancer mamar.
Scopul studiului. Pentru a studia tulburările care apar în sânge sistemul de pacienți cu cancer de sân stadiul III-IV, în timpul chimioterapiei cancerului in conformitate cu schema de doxorubicină / docetaxel, posibilitatea de a determina corectarea lor filgrastim și a descoperi mecanisme de acțiune medicamente de studiu hemostimulating.
1. Să studieze imaginea sângelui periferic și a măduvei osoase la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului cu doxorubicină / docetaxel.
2. Să investigheze modificările aparatului de rezervă al sistemului sanguin care rezultă din regimul doxorubicin / docetaxel.
3. Evaluarea eficacității corecției cu tulburările de filgrastim care apar în sistemul sanguin la pacienții cu cancer în procesul de terapie citostatică.
4. Pentru a dezvălui mecanismele efectului stimulant al filgrastimului în ceea ce privește hematopoieza, suprimată de preparatele din regimul doxorubicin / docetaxel, la pacienții cu cancer mamar.
Noutate științifică și importanță practică. În cursul pacienților cu cancer de san, pentru prima dată a studiat efectele hematologici ale schemei de tratament Cyto statică de doxorubicină / docetaxel, inclusiv sângele periferic și măduva osoasă. împreună cu parametrii care evaluează starea aparatului de salvare a sistemului sanguin. S-a constatat că tratamentul pacienților cu cancer de san, folosind medicamente citotoxice care aparțin doxorubicina / protocol de docetaxel provoacă o inhibare semnificativă a sângelui periferic, în special, nivelul său de leucocite, care este însoțit, cu toate acestea, creșterea semnificativă a numărului de granulocite neutrofile și precursori granulomonocytic în os creier.
Bazinele active funcționale măduvei osoase și eritronormoblastov neutrofile în mare parte datorită capacității celulelor progenitoare angajate la un răspuns adecvat la deteriorarea țesutului hematopoietic, în curs de dezvoltare sub efectul circuitului doxorubicină / docetaxel.
demonstrat în mod convingător eficacitatea corecției cu ajutorul unor încălcări filgrastim care decurg din sistemul de sânge la pacienții cu cancer care au primit schemă de tratament citotoxic doxorubicină / docetaxel. Se arată că filgrastim stimulează în mod avantajos procesele de regenerare a granulomonotsitopoeza măduvei osoase. Se constată că în baza unui efect de activare asupra factorului de stimulare a hematopoiezei de droguri a coloniei de granulocite este creșterea activității celulelor precursoare formatoare de colonii hematopoietice, urmată de acumularea în măduva osoasă a granulocitelor neutrofile imature și mature. și în neutrofilele sanguine periferice. limfocitele și monocitele. De asemenea, se arată că, atunci când circuitul în chimioterapia antitumorală (doxorubicină / docetaxel) a mărit semnificativ mobilizarea filgrastim a progenitoare hematopoietice în sângele periferic.
Conditii de aplicare hematopoietine în chimioterapie în conformitate cu schema doxorubicina / docetaxel conduce la o și mai pronunțată comparativ cu creșterea netă a măduvei osoase de circuit de rezervă granulocitelor neutrofile mature.
Rezultatele obținute pot fi utilizate pentru a dezvolta cele mai eficiente regimuri pentru filgrastim pentru a corecta tulburările care apar în sistemul sanguin sub influența unor combinații deja cunoscute și create recent de medicamente antitumorale.
Concluzie a lucrării pe tema "Farmacologie, farmacologie clinică", Shatalova, Vasilisa Andreevna
1. Când se utilizează doxorubicină circuitului / docetaxel chimioterapie la pacienții cu cancer de san pas W-1U are loc o inhibare pronunțată a myelopoiesis. manifestat predominant dezvoltarea leucopeniei după finalizarea fiecărui curs și efecte citostatic reducerea ulterioară a numărului total de leucocite la începutul următorului ciclu, tratament special.
2. Dezvoltarea hemodepresiei la pacienții cu cancer mamar în procesul de terapie citostatică este însoțită de o creștere a stocului de rezervă de neutrofile mature. conținutul de progenitori hematopoietici și granulocite neutrofile în măduva osoasă.
3. Scopul dublu al filgrastim între cure de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân accelerează încălcări de plată de către hematopoieza granulocite germeni cauzate de utilizarea sistemului de doxorubicină / docetaxel, prevenirea dezvoltării leucopeniei la sfârșitul fiecărui ciclu de tratament cu citostatice.
4. Utilizarea filgrastimului în chimioterapie, în conformitate cu condițiile schemei de doxorubicină / docetaxel stimulează activitatea funcțională a celulelor hematopoietice - precursori cu acumularea ulterioară în măduva osoasă a granulocitelor neutrofile imature și mature. mai pronunțată în comparație cu un circuit de „curat“, și în sângele periferic - neutrofile, limfocite și monocite.
5. Când porniți sistemul de chimioterapie antitumorala Filgrastim o creștere marcată a rezervelor de măduvă osoasă segmentate forme de neutrofile și o creștere semnificativă în mobilizarea progenitoare hematopoietice în sângele periferic.
Chimioterapia antineoplazică este principala metodă de tratament a pacienților cu cancer de sân avansat și metastatic. În ciuda faptului că pacienții cu cancer mamar metastatic nu pot fi vindecați. chimioterapia poate duce la o remisiune completă în medie la 15% dintre pacienții cu cancer de sân diseminat și unii dintre acești pacienți au șansa de a trăi 5 sau chiar 10 ani. La pacienții rămași, remisia completă îmbunătățește calitatea vieții și prelungește supraviețuirea mediană la 3 ani.
Cu toate acestea, această metodă nu are o specificitate tumorală, astfel încât impactul și asupra țesuturilor și organelor sănătoase. În măduva osoasă mai afectate ca un organ cu o capacitate mare de reproducere a celulelor hematopoietice. efect mielotoxic este reducerea tuturor trei germeni myelopoiesis (granulomonocytic. eritroide, megacariocitară), dar cele mai afectate încă încolțesc granulocite.
În mod deosebit periculos este dezvoltarea neutropeniei în mai multe cazuri. a căror prezență mare crește riscul de complicații infecțioase. În plus, complicațiile hematologice reduc eficacitatea tratamentului antitumoral, deoarece adesea nu permit efectuarea tratamentului citostatic în timpul planificat și în dozele necesare pentru efectul antitumoral. De asemenea, calitatea vieții pacienților se deteriorează.
Pentru o lungă perioadă de timp de luptă myelodepression după administrarea medicamentelor citotoxice purtau simptomatic, și numai după deschidere și recepție în formă gemotsitokinov recombinantă - stimulatori specifice hematopoiezei anumitor germeni - depășirea myelodepression dobândite mai direcțional.
Factorii de creștere acționează în diferite stadii de proliferare a celulelor hematopoietice. Cea mai importantă utilizare clinică sunt eritropoietina (EPO), factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (c-SIR), granulocite-macrofage factor de stimulare a coloniilor (OM-SBR) și trombopoietina (TPO). Utilizarea lor concomitentă face terapia cu chimioterapie si radiatii mai ușor și mai eficient, cu mai puține efecte secundare și o mai bună calitate a vieții.
G-CSF și GM-CSF sunt utilizate în mod obișnuit pentru a restabili numărul de neutrofile după chimioterapie sau transplantul de măduvă osoasă, precum și prevenirea secundară a neutropeniei și prevenirea infecțiilor.
Până în prezent, în toate situațiile în care este de dorit să crească rapid cantitatea de granulocite din sânge. factorul de stimulare a coloniilor de granulocite este utilizat în mod predominant. G-CSF acționează nu numai asupra precursorilor granulocitopoiezei. asigurând proliferarea, diferențierea, maturarea și apariția granulocitelor mature în sângele periferic, dar și pe granulocitele mature. determinând o creștere a duratei vieții lor datorită unei scăderi a apoptozei. accelerarea și creșterea migrației granulocitelor în centrul inflamației, sporind capacitatea lor de chemotaxie în ceea ce privește bacteriile și fagocitoza. Efectele de mai sus fundamentează capacitatea demonstrată în mod repetat a G-CSF exogenă de a reduce durata și severitatea neutropeniei post-chimioterapeutice. Prin asigurarea unui astfel de efect, acesta poate reduce în mod fiabil frecvența și severitatea infecțiilor neutropenice, reducând astfel incidența și costurile pentru sistemul de sănătate.
CAPITOLUL 2. MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE
2.1. Materialul de studiu
Toți pacienții au primit policicoterapie antitumorală într-o schemă care a implicat administrarea intravenoasă de 50 mg / m
doxorubicină (adriablastină, Pharmacia și Upjohn SpA, Italia) în ziua 1 și 75 mg / m
docetaxel (Taxotere, Aventis Pharma, S.A. Franța) - a 2-a zi. Ciclul a durat două zile, iar intervalul dintre cursuri a fost de 3 săptămâni. Parametrii sistemului sanguin au fost evaluați pe parcursul a 3 cicluri de chimioterapie. Odata cu acest tratament, 30 de pacienți în intervalele dintre cure de chimioterapie pentru 8 si 12 zile de la ultima administrare de docetaxel filgrastim a fost administrat la o doză de 300 mcg subcutanat. Pacienții care nu au primit filgrastim în timpul tratamentului special, grupul de control.
Materialul pentru studiu (sânge capilar și venoase) a fost colectat înainte și după fiecare ciclu de tratament citostatic. Eșantioanele de prenizon și punctele sternale au fost planificate înainte de începerea tratamentului special și înainte de al doilea și al treilea curs de chimioterapie. Distribuția pacienților prin grupuri de observare este prezentată în tabelul 1.
1. Almazov V.A. Afanasyev BV Zaritsky A.Yu. Shishkov A.JI. Leucopenie. L. Medicine, 1981. 240 p.
2. Blokhin H.H. Tradus de N.I. Chimioterapia bolilor neoplazice. M. Medicine, 1984. 384 p.
8. Gershanovich M.L. Complicațiile terapiei cu hormoni și chimioterapice ale tumorilor maligne. - Medicină. 1982. - 224 p.
12. Goldberg E.D. Novitsky B.B. Antibiotice antitumorale ale seriei de antracicline și ale sistemului sanguin. - Tomsk: Izd-vo TSU, 1986, 236 p.
14. Gorbunova V.A. Derivați de platină în chimioterapia clinică a tumorilor maligne / / Oncologie. 1982. - № 5. - p. 3843.
16. Gribova I.A. Svinkina NV Caracteristicile cantitative și calitative ale reacției leucocitelor la administrarea de substanțe pirogenice la oameni sănătoși // Cercetare de laborator. 1968. - № 3. - P. 132-135.
20. Dygay A.M. Shakhov V.P. Rolul interacțiunilor intercelulare în reglarea hemopoiezei. Tomsk: Izd-vo TSU, 1989. - 224 p.
21. Dymarsky L.Yu. Cancerul de sân. M. Medicine, 1980. - 200 de ani.
22. G. Zakenfeld. La mecanismul de acțiune imunomodulatorie a zymosanului // Stimulanți nespecifici în imunoterapia tumorilor. -Riga, 1985.- С. 80-103.
24. Istamanova Т.S. Almazov V.A. Hematologie funcțională. L. Medicine, 1973. -310s.
25. Aspecte cinetice ale hemopoiezei / Ed. GP Kozince și E.D. Goldberg .- Tomsk, 1982.- 311 p.
27. Metodele de laborator de cercetare în clinică. Cartea de referință / Ed. VV Menșikov. M. Medicine, 1987. 368 p.
31. Mayansky A.N. Mayansky DN Eseuri despre neutrofile și macrofage. -Novosibirsk: Science, 1989. 344 p.
34. Moroz BB Cheap Yu.B. Tsybanev O.A. Efectul carbonat de litiu privind recuperarea post-radiație a sistemului sanguin in experiment // Hematologie si transfuzie sangvina. 1986. - Nr. 10. - P. 25-29.
35. Novikov N.M. Mecanisme de implicare a produselor de distrugere a eritrocitelor în autoreglarea eritropoiezei sub acțiunea factorilor extreme asupra organismului // Mecanisme de reacții patologice. Omsk, 1988. - P. 5457.
37. Osadchaya T.I. Studiul rezervei de granulocite a măduvei osoase cu ajutorul testului de hidrocortizon // Laborator. 1978.- Nr 8. - P. 471-474.
40. NI Perepychikova. Bychkov M.B. Cancer pulmonar cu celule mici. -M. Medicine, 1984. 159s.
49. Iușkov BG Glicozaminoglicanii și celulele stem hemopoietice în norme și cu creștere tumorală // Celulele stem și creșterea tumorilor. -Kyiv, 1985.- С. 74-76.
70. Vol. 23. No. 28.- P. 7081-7088.
72. Bronchud M.H. Potter M.R. Morgenstern G. și colab. Analiza in vitro și in vivo a efectelor factorului de stimulare a coloniilor de granulocite uman recombinant la pacienți. J. Cancer. 1988.- No. 58.- P. 64-69.
90. Consolo F. Princi P. Richerche sperimental sull'azione dei corticoidi e dell'acth sulla attivite midollare hormale // Boll. Boc. Ital. Biol. Sperim. -1960. Voi. 36. - Nr. 10. - P. 531-534.
97. Dall, D. Fanci, A. Wolff, M., Compararea agenților care produc o leucocitoză neutrofilă la om, J. Clin. Invest. 1975. - Vol.66. P. 808-813.
106. Duhrsen U. Villeval J.L. Boyd J. și colab. Efectele factorului de stimulare a coloniilor de granulocite recombinante umane asupra celulelor progenitoare hematopoietice la pacienții cu cancer. 1988. - Nr. 72. - P. 2074-2081.
126. Glader B.E. Rambach W.A. Alt H.L. Observații privind efectul de testosteron și hidrocortizon pe eritropoeza // Ann. NY Acad. Sci. -1968.-Vol. 149.- Nr 1.-P. 383-388.
128. Gordon A.S. Mirand E.A. Zanjani E.D. Mecanisme de acțiune prednizolonică în eritropoieza / / Endocrinologie. 1967. - Vol. 81. - Nr. 2. - P. 363-368.
131. Groopman JE, Molina JM, Scadden DT. Factori de creștere hematopoietici, biologie și aplicații clinice // New England Journal of Medicine. -1989.- Nr. 317-P. 1449-1459.
161. Lieschke GJ, Cebon J, Morstyn G. Caracterizarea efectelor clinice după prima doză de sintetizat bacterially uman recombinant de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage // Blood. 1989. - Nr. 74. -P. 2634-2643.
162. Lindemann A, Herrmann F, Oster W și colab. Efectele hematologice ale factorului de stimulare a coloniilor granulocitare umane recombinante la pacienții cu malignitate / / Sânge. 1989. - No. 74. - P. 2644-2651.
167. Lordul B.I. Bronchud M.N. Owens S. Kinetica granilopoiezei umane în urma tratamentului cu G-CSF in vivo. Proceedings of the Academy of Sciences of the USA. 1989. - Voi. 86.- P. 9499-9503.
181. Metcalf D. Factori de creștere hemopoietici. 1. Lanceta. 1989. - Voi. 15. -P. 825-827.
188. Morstyn G, Burgess AW. Factorii de creștere hemopoietici: o revizuire // Cancer Research. 1988. - Nr. 45. - P. 5624-5637.
195. Nicola NA. Factorii de creștere a celulelor hemopoietice și receptorii lor // Ann Rev of Biochem. 1989.- 58.- P. 45-77.
213. Platzer E. Factori de creștere hematopoietici umani // Eur. J. Haematol. 1989, nr. 42-P. 1-15.
225. Scaltrini G.C. Conigliaro S. Actiunea prednisolonei asupra maduvei osoase normale. Nota 2. // Haematologica. 1959. - Nr. 44. - p. 645-656.
231. Sikov WM, Kananic S, Mangalik A et al. Multicentric, 3-braț randomizedstudy de doze mari de paclitaxel pe saptamana (HDWP), comparativ cu doza standard weeklypaclitaxel-(SDWP) pentru cancerul de san metastatic. Program și rezumate ale lui
233. Căpitanul HE. Kinetica creșterii celulelor tumorale mamare și implicațiile pentru terapie // Cancer. 1971. Vol. 28. - Nr. 6. - P. 1479-1499.
235. Souza L.M. Boone T.C. Gabrilove J. și colab. Factor de stimulare a coloniilor de granulocite uman recombinant: efecte asupra celulelor mieloide normale și leucemice // Science. 1986. - Nr. 232. - pag. 61-65.
242. Stoppa A.M. Blaise D. Viens P. și colab. Studiul de fază I a lenograstimului in vivo (rHuG-CSF) pentru colectarea celulelor stem demonstrează o îmbunătățire a recuperării neutrofilelor după transplantul autolog de măduvă osoasă // Marrow bone
254. Vellenga E, Rambaldi A, Ernst TJ și colab. Reglarea independentă a expresiei genelor M-CSF și G-CSF în monocite umane // Blood. 1988. - Nr. 71. -P. 1529-1532.
269. Wong GG, Witek JS, Temple PA și colab. GM-CSF uman: clonarea moleculară a ADN-ului complementar și purificarea proteinelor naturale și recombinante // Science. 1985.- Nr. 228.-P. 810-815.