Principiile utilizării hormonilor steroizi sexuali în practica clinică și efectele lor sistemice -

Înainte de a desemna efectele sistemice ale utilizării hormonilor steroidieni sexuali, ar trebui să ne concentrăm din nou asupra spectrului lor în corpul unei femei. Aceasta este, în primul rând, de sex feminin hormonilor sexuali în fază foliculară a ciclului menstrual estrogeni (estronă - E. estradiol - E2 și estriol - E), care sunt produse de celulele granuloase ovariene, și sunt formate prin aromatizarea androgeni în țesutul adipos; androgeni - hormoni masculini sexuali (testosteron si androstenediol), sintetizate in corp feminin celulele tecale ovariene, si glandele suprarenale, și, în final, progesteron, un hormon fazei luteale a ciclului menstrual, care este de asemenea numit hormonul de corpus luteum, arătând spre locul de sinteză. După cum se știe, principalul punct de aplicare al hormonilor steroidieni sexuali este, în primul rând, ovarele și uterul. acțiunea echilibrată a acestor hormoni este direcționat către maturarea oului și ovulația, precum și implantarea ulterioară a unui ovul fertilizat în uter endometrul pregătit și în continuare rulmentul copil. organ țintă pentru hormonii steroizi sexuali este, de asemenea, a glandei mamare - conducte si alveolele sale, a căror funcționare asigură procesul de lactație, adică, funcția de hrănire descendenți. Mai mult decât atât, acționând asupra tesutului cerebral, hormoni steroizi sexuali afecta starea funcțională a sistemului nervos central (emoțiile, memoria, gândirea), inclusiv prin furnizarea libidoului, care joacă un rol în punerea în aplicare a funcției de reproducere. Astfel, este de interacțiune echilibrată hormoni steroizi sex, efectuate la o relație cu un număr de hormoni tropic, factori de creștere și alte substanțe biologic active (aminelor biogene) asigură funcției reproductive la femeie normală, adică, fertilizare, sarcina, nașterea și alăptarea, precum și, respectiv, starea sănătății funcționale a organelor țintă - uter, ovare și glandele mamare, si a fost demonstrat în ultimii ani, în mare parte a sistemului nervos central.

Abordarea științifică a aspectelor endocrinologice ale reproducerii la femei provine din primul deceniu al secolului trecut, când funcția endocrină a ovarelor a fost demonstrată experimental (Tabelul 1).

Baza de concepte moderne de steroizi ovarieni a fost inițiat E. Allen și E. Doisy (1923), care a arătat în mod clar că ovar produce două materiale diferite: unul - este responsabil pentru creșterea și funcționarea organelor de reproducere, iar al doilea - pentru modificările secretorii ale endometrului și salvați sarcinii.

Ulterior, aproape simultan în mai multe laboratoare au fost detectate și identificate trei estrogen principal uman: estrona, estriolul și 17p-estradiol - cel mai important și biologic activ estrogen, care a fost sintetizat din urina iepelor gestante numai în 1935. In 1934, A. Butenandt și V. Westphal izolat mai întâi o substanță cu activitate Proges-teronovoy, un Slotta descifrat cu exactitate structura progesteronului. Pentru metoda de sinteză progesteron A. Butenandt și echipa sa în 1935, el a fost distins cu Premiul Nobel.

Studiu in continuare a sintezei de steroizi sexuali și metaboliții acestora, precum și exprimarea receptorilor pentru acești hormoni în diferite organe și țesuturi ale corpului feminin și caracteristicile interacțiunii steroizilor cu acești receptori a furnizat dezvăluirea mecanismelor unui număr de dez-hormonale boli la femei si crearea de medicamente care au proprietăți sex hormon steroid, care, în consecință, a oferit o oportunitate pentru terapia patogenetică a acestor boli.

Principiile utilizării hormonilor steroizi sexuali în practica clinică și efectele lor sistemice -

Efectele sistemice ale estrogenilor utilizați în terapia de substituție hormonală (HRT), descris în detaliu în menopauză secțiunea patologie. Sunt definite de asemenea principiile abordării diferențiate a utilizării estrogenilor. Efectele sistemice ale estrogenului sintetice utilizate în contraceptivele orale combinate (COC), reflectate în tabelele 2 și 3. Aceste date, în opinia noastră, poate fi util pentru clinician în evaluarea celor sau a altor studii de laborator la femeile care utilizează COC.

În ceea ce privește progesteronul, chiar numele hormonului din a doua fază a ciclului menstrual își propune scopul principal: progesteronul - "pro gesta-tio", adică "pentru sarcină". Astfel, deficitul de progesteron apare adesea cu infertilitate și avort spontan, și, în consecință, aceste condiții patologice sunt în primul rând o indicație pentru utilizarea progestogenilor.

Este, de asemenea, cunoscut faptul că estrogenii asigură procesul de proliferare a endometrului și progesteron - secreția sa în pregătirea pentru implantarea unui ou fertilizat. Astfel, deficiența relativă sau absolută a progesteronului determină dezvoltarea proceselor hiperproliferative ale endometrului. Este vorba de procesele hiperplatice ale endometrului, precum și de cele cu risc crescut de dezvoltare a acestora, care sunt al doilea cel mai important grup de indicații pentru utilizarea progestogenilor.

Astfel, astăzi sunt formulate principalele indicații pentru utilizarea progestogenilor în practica ginecologică:

• Sarcina ușoară, infertilitatea (mai ales în cazul unei deficiențe în faza II a ciclului menstrual)

• Procesele hiperplastice ale endometrului

• Histeromiomul

• Efect de protecție asupra endometrului cu terapie de substituție hormonală

• Prevenirea „sindromul flash“ atunci când se utilizează agoniști ai GnRH (conform literaturii de specialitate a remarcat în 10-15% din cazuri nivelurile datorate kratkovremennogopovysheniya estrogen cu 10-12 zile după prima injecție de agonist și mezhmenstrualnyh manifestată ca sângerare sau unele dureri de amplificare cu endometrioză)

• Sindromul premenstrual

• Unele tipuri de boli dishormonale ale glandelor mamare (DMC)

Principiile utilizării hormonilor steroizi sexuali în practica clinică și efectele lor sistemice -

Notă: crește; ^ crește ușor; F scade; v * scade ușor; - neschimbate

Principiile utilizării hormonilor steroizi sexuali în practica clinică și efectele lor sistemice -

Prezența în arsenalul medicului destul de o selecție largă de produse cu activitate progestagenică, dar mai multe diferite ca structura chimică și caracteristicile efectelor biologice, face necesară dezvoltarea principiilor unei abordări diferențiate pentru alegerea unui anumit medicament la o anumită patologie, ținând seama de caracteristicile individuale ale corpului fiecărei femei în parte.

Spectrul de progestogeni utilizați astăzi în practica clinică include medicamente naturale și sintetice (Tabelul 4).

Tabelul 4 Progestogeni utilizați în practica ginecologică

Există un singur progestagen natural care are o semnificație biologică și este utilizat în practica clinică, progesteron.

Cu abilitatea de a se lega doar la receptorul de progesteron (Tabelul 5)., Progesteronul nu produce multiple efecte sistemice la femei, dar aplicarea ei de doze mari prin influențarea enzimelor implicate în metabolizarea steroizilor (vezi. Fig. 1) prevede antimineralokortikoidnym, precum și o acțiune slabă anti-androgenă și glucocorticoidă (Tabelul 6).

Prezenta formă micronizată de progesteron (Utrozhestan) oferă posibilitatea atât utilizării orale cât și vaginale.

Tabelul 5 Capacitatea diferitelor tipuri de progestine de a interacționa cu receptorii de progesteron androgen

În prezent, există, de asemenea, posibilitatea de a folosi progesteron transdermal sub formă de gel (Prozhestozhel). livrare transdermic prevede utilizarea hormonului progesteron direct în fluxul sanguin, ocolind metabolismul primar în ficat. Acest lucru este foarte important pentru pacienții cu patologie hepatică și tractul gastro-intestinal. Cu toate acestea, pentru a atinge concentrațiile plasmatice ale hormonului necesar pentru a trata cele mai multe afecțiuni medicale în care terapia este utilizat progestative, ar fi necesar să se utilizeze un mod suficient de mari doze de Pro-zhestozhelya. Acesta este motivul pentru care utilizarea clinică cea mai răspândită a acestui medicament în tratamentul unui număr de boli de san dishormonal primite, având în vedere prezența biosintezei locale de estrogeni, care sunt mai complet acoperite în secțiunea referitoare la patologia de san.

Derivații de 19-nortestosteron

În ceea ce privește progestogeni colectoare disponibile în prezent sintetice, apoi clasificate au molecula steroid structural inițial din care sunt preparate (vezi. Tabelul. 4) și, respectiv, au capacitatea diferită de a se lega la receptorii diferiți (vezi. Tabelul. 5, 6) .

Primul compus sintetizat de S. Djerassi și colab. (1951), a fost 17a-etinilestradiol-19-nortestosteron (noretindronei), care a devenit strămoșul unei întregi generații de n stagennyh 19 norsteroidov și a avut unele proprietăți estrogene.

a fost norgestrel (19-nortestosteron derivat de generația a 2), și apoi levonorgestrel, care sunt printre cele mai puternic norsteroidov activ după administrarea orală și, după cum sa menționat deja, când administrația locală în cavitatea uterină ca urmare a descoperirii.

Înlocuirea grupării metil în moleculele de Cg-norgestrel a dus la formarea unui alt progestogen puternic din a treia generație, desogestrel, care face parte dintr-o serie de contraceptive orale produse în Europa.

Nu mai puțin interesant este primit progestogen structural cu progesteron. Este cunoscut faptul că progesteronul își pierde activitatea biologică când este atașat la gruparea hidroxil C17 în poziția alfa. Cu toate acestea, substanța formată - 17a-hidroxiprogesteron după Etery-iden dă 17a-acetoxi - moderat compus gestagenic activ. A devenit punctul de pornire pentru producerea ulterioară a unui număr de substanțe importante. Elongației hidroxi-17a-ester cu lanț alchil dat, progestogen cu acțiune prelungită pentru uz parenteral, cum ar fi valerat 17a-hidroxiprogesteron și capronate 17a-hidroxiprogesteron. Ca rezultat al modificărilor C6 -molecules gidroksiprogeste Rhone-acetat sintetizat gestagene orale puternice. Unul dintre analog 6-metil - acetat de medroxiprogesteron (Provera, Depo-Provera).

Separat trebuie să rămână pe derivații pregnan neacetilată înrudiți structural cu progesteron - didrogesteron (Dufa-geamăt). Ca structură chimică cât mai asemănătoare cu progesteron natural (Fig. 2), progesteronul prin prezența a numai o dublă legătură suplimentară posedă o mai mare în comparație cu progesteron pentru a se lega la receptorii de progesteron (vezi. Tabelul 5.) Și să furnizeze un efect progestativ mai pronunțat la nici un efect asupra receptorilor androgeni și a receptorilor de estrogen. efect antimineralocorticoid didrogesteron oferă stabilitate sau scădere a greutății corpului atunci când este utilizat ca medicament în monoterapie și în preparatele hormonale combinate pentru tratarea tulburărilor de menopauză.

Astfel, varietatea de progestogeni naturali și sintetici disponibili astăzi, așa cum s-a menționat deja, necesită o abordare individuală a alegerii medicamentului în fiecare caz

Se determină abordări diferențiate ale utilizării progestogenilor:

• interacțiunea cu receptorii specifici de progesteron - PRAIP;

• interrelația cu receptorii nespecifici - androgeni, estrogeni, cortizol, aldosteron;

• efect asupra enzimelor implicate în metabolizarea steroizilor - pelvisul sulfa, dehidrogenaza-RR gidrosteroid, dehidrogenaza 17P-gidrosteroid, 5a-reductaza, aromataza, catalază, sulfotransferaza.

Principiile utilizării hormonilor steroizi sexuali în practica clinică și efectele lor sistemice -

Când se determină capacitatea de a interacționa cu receptorii hormonilor steroizi sexuali, trebuie luate în considerare subtipurile receptorilor de progesteron și estrogen (Figura 3).

Figura 3. Subtipuri de receptori de estrogen și progesteron

Principiile utilizării hormonilor steroizi sexuali în practica clinică și efectele lor sistemice -

Diferențele în expresia subtipuri de receptori de estrogen în diferite organe și sisteme (Tabel. 7), precum și capacitatea diferitelor tipuri de progestative sintetice au un efect catalitic asupra acestor receptori (Fig. 4) permit o abordare diferențiată a alegerii sub formă de preparate hormonale, inclusiv contraceptive, în special la pacienții cu patologie extragenitală și oncoriză înaltă.

Tabelul 7 Expresia receptorilor de estrogen pentru ayr în diferite organe și sisteme

Receptori estrogenici

♦ etanșeitatea toracică

Efectele secundare metabolice ale progesteronilor sunt observate, de regulă, cu utilizarea pe termen lung a unor doze mari de medicamente, iar mecanismele de dezvoltare nu sunt complet înțelese în prezent.

Prevenirea acestor efecte este deosebit de important în tratamentul pacienților cu tulburări lipidice, diabetul zaharat insulino-dependent, obezitatea si un risc crescut de a dezvolta aceste condiții. Pentru acest grup de o importanță excepțională este selectarea dozei optime și durata tratamentului bazat pe principiile de mai sus, precum și să selectați tipul de progestativ. Astfel, studiile clinice au arătat absența oricărui efect asupra metabolismului lipidelor didrogesteron (Duphaston), la o doză de 30 mg pe zi, iar indiferenta impotriva metabolismului carbohidraților didrogesteron 30mg și 10 mg de noretisteron pentru utilizare prelungită.

Fizikalnye efecte secundare ale progestative datorită efectului lor andro-genei prin legarea la receptorul androgen (vezi Tabelul 5 ..) - este, cel mai adesea, acnee, seboree, alopecie, si datorita unui metabolism caracteristici progestogen efect de mina ralokortikoidnogo cauzat (vezi . Figura 1.) - este, în primul rând, edeme, creștere în greutate, balonare, migrenă. In astfel de cazuri, selecția de medicamente bazate pe efectele lor posibile sistemice (vezi Tabelul 5 ..) - utilizarea progestative cu efect antimineralocorticoid (drospire -non, didrogesteron) precum și un efect non-androgenic (dezoge-săgeți, gestoden, didrogesteron) sau furnizarea unui efect antiandrogenic asupra organismului (acetat de ciproteron, dienogest).

Dezvoltarea componentei psihopatologice a sindromului de intoleranță la gestageni se datorează particularităților metabolismului lor în sistemul nervos central. Ca urmare,

se formează schimbarea unui număr de progestogeni sintetici, pregnanolonă și sulfat de pregna-nolonă, care sunt antagoniști ai receptorului GABA. blocând receptorii A și B GABA. Prezența receptorilor GABA B nu numai în sistemul nervos central, ci și în alte organe și sisteme poate explica într-o oarecare măsură polimorfismul manifestărilor clinice ale sindromului de intoleranță la progestative.

În plus față de afectarea receptorilor GABA, pregnanolona acționează asupra monoaminelor, crescând activitatea monoaminooxidazei și catecol-O-metiltransferazei, adică enzime care inactivează catecholamina (noradrenalina, epinefrina și dopamina) și indolaminele (serotonina) și, de asemenea, cresc reabsorbția serotoninei. Aceasta explică starea depresivă, dezvoltând pe fundalul unui număr de progestogeni sintetici.

In astfel de cazuri, este recomandabil să se prefere utilizarea progesteronului natural, care este metabolizat în alopregnanolone și asigură un efect sedativ ușor (în absența tulburărilor metabolismului steroidiene în SNC) sau didrogesteron ale căror acțiuni metaboliților TsNSne remarcat.

Astfel, determinarea circuitului mod și în vederea tratamentului progestative afecțiunilor ginecologice, medicul ar trebui să ia în considerare caracteristicile expunerii locale și sistemice a medicamentului și a principiilor moderne de medicamente hormonale în tratamentul patologiilor atribuite ghidate dyshormonal:

• selectivitatea și durata scurtă deterministă a medicamentelor eliberate pe bază de rețetă;

• competența înaltă a medicului în această problemă;

• Conformitatea terapiei, constând în educația adecvată a pacientului și utilizarea preferată a medicamentelor care sunt convenabile de utilizat.

Cele mai populare:

TRATAMENTUL BOLILOR FEMEILOR nbspnbspnbspnbspnbspnbspnbspnbsp TRATAMENTUL DE JOINTS nbspnbspnbspnbspnbspnbspnbspnbsp TRATAMENTUL DURERII