Molecule MHC - sistem de prezentare a peptidelor cu răspuns imun primit
Deoarece moleculele MHC joaca un rol fundamental în recunoașterea antigenelor de către celulele T și este asociat cu multe boli autoimune, este necesar să se dea o scurtă trecere în revistă a structurii și funcției acestor molecule.
Moleculele MHC au fost descoperite ca produse genetice care provoacă respingerea organelor transplantate. Aceste molecule își primesc numele de îndată ce a devenit clar că ele stipulează compatibilitatea țesuturilor între indivizi. Funcția fiziologică a moleculelor MHC constă în prezentarea fragmentelor de peptide ale proteinelor pentru recunoașterea de către celulele T antigen-specifice.
La genele personale. care codifică moleculele de bază ale histocompatibilității, formează un cluster care ocupă o arie mică în cromozomul 6, numit principalul complex de histocompatibilitate. Antigenele codificate de aceste gene constituie un complex de antigene leucocite umane (HLA), denumite astfel pentru că pentru prima dată aceste antigene au fost detectate pe leucocite cu ajutorul antiserurilor specifice.
Complexul HLA este foarte polimorfic, adică în populație există multe alele ale fiecărei gene MHC și fiecare individ moștenește o serie de alele alese care sunt diferite de alelele celor mai mulți indivizi. Așa cum se va arăta mai târziu, această circumstanță creează un obstacol semnificativ în transplantul de organe.
În funcție de structura, distribuția celulară și funcțiile, produsele genelor MHC sunt împărțite în grupuri.
a) molecule MHC clasa I. Acestea sunt exprimate de către toate celulele nucleate și plachetele. Ele sunt codificate de trei loci strâns legați - HLA-A, HLA-B și HLA-C. Fiecare molecula de clasa I MHC este un heterodimer constând dintr-un lanț polimorfic (lanț greu, 44 kD) asociat ne-covalent cu o peptidă nonpolymorphic mai mică (12 kDa) - b2-microglobulina, care este codificată de MHC. Regiunea extracelulară a lanțului a este împărțită în trei domenii - a1, a2 și a3.
Investigarea structurii cristaline a moleculelor MHC de clasa I a arătat că domeniile a1 și a2 formează o cavitate în care peptida se leagă. Resturile polimorfe sunt localizate pe laturile și în regiunea cavității de legare a peptidei; Aranjamentul diferit explică de ce alele diferite din clasa I leagă peptide diferite.
MHC molecule de clasa I prezintă peptide derivate din proteine, de exemplu antigene virale, care sunt localizate în citoplasmă și sunt de obicei produse în interiorul celulei. Asociați cu moleculele MHC de clasa I, peptidele sunt recunoscute de limfocitele CD8 +. Proteinele citoplasmatice sunt scindate în proteazom și peptidele sunt transportate în reticulul endoplasmic unde se leaga de moleculele MHC nou sintetizate din clasa I.
Moleculele MHC legate peptide se leagă, de asemenea, la b2-microglobulina, formând un trimer stabil care este transportat la suprafața celulară. Domeniul a3 Nonpolymorphic de clasa I molecule MHC are o porțiune care se leagă de molecula CD8, prin urmare, complexele de clasa MHC-peptida I sunt recunoscute de celulele T CD8 +, care funcționează ca limfocitele T citotoxice. În această interacțiune, TCR recunoaște complexul peptidă-MHC, iar molecula CD8, care acționează ca un co-receptor, se leagă la lanțurile grele din clasa I.
Deoarece T citotoxice CD8 + limfocitele recunosc peptidele generate de microbi prezente în citoplasmă (de obicei, virusuri) sau în tumori și ucide celulele, în care acești agenți patogeni infecțioși sau a celulelor tumorale. Deoarece celulele T CD8 + recunosc peptide numai atunci când acestea sunt de a prezenta într-un complex cu propria sa MHC clasa I, atunci spunem că celulele T CD8 + restricționate de MHC de clasa I.
Ca una dintre cele mai importante funcții ale T citotoxice CD8 + constă în eliminarea virusurilor care pot infecta orice celule nucleate, este important ca aceste celule exprimă I molecule HLA de clasa, de aceea, sunt sub supravegherea T CD8 + celule.
(A) Localizarea genelor complexului HLA (poziția, magnitudinea și distanța dintre gene sunt date la o scară arbitrară).
Genele care codifică proteine diferite care participă la procesarea antigenului (transportori asociate cu componente de procesare a antigenului proteazomul și HLA-DM), sunt aranjate (nu sunt prezentate) în clasa II.
(B) Reprezentarea schematică și structura cristalină a moleculelor HLA din clasele I și II.
LT-lipoproteina; MHC este principalul complex de histocompatibilitate; TNF - factor de necroză tumorală.
b) molecule de MHC din clasa II. Aceste molecule sunt codificate într-o zonă numită HLA-D, formată din trei subregiuni - HLA-DP, HLA-DQ și HLA-DR. Fiecare moleculă de MHC clasa II este un heterodimer și constă din două lanțuri ne-covalent legate, a și b, care sunt polimorfe. Partea extracelulară a ambelor lanțuri conține două domenii: a (a1, a2) și b (b1, b2). Un studiu al structurii cristaline a moleculelor de MHC clasa II a arătat că aceștia, asemenea moleculelor de clasa MHC I, au o cavitate legată de peptide deschise spre exterior și formate de domeniile a1 și b1. În această parte a moleculei, diferențele cele mai pronunțate se găsesc între majoritatea alelelor din clasa II.
Ca și în cazul moleculelor MHC clasa I, polimorfismul moleculelor de MHC clasa II se datorează diferențelor în legarea peptidelor antigenice.
Moleculele MHC de clasă II prezintă, de obicei, antigeni ai microbilor aflați extracelular și proteine solubile, internalizate de celule în vezicule. Proteinele absorbiti proteoliză-litic scindați în endozomi sau lizozomi, iar peptidele rezultate se leaga de vezicule heterodimeri cu clasa II; complexele peptide stabile-MHC stabile sunt transportate la suprafața celulară.
Domeniul b2 de clasă II are un situs de legare pentru molecula CD4, astfel încât complexul peptidic MHC clasa II este recunoscut de celulele T CD4 + care funcționează ca celule helper. În această interacțiune, molecula CD4 acționează ca un co-receptor. Deoarece celulele T de CD4 + pot recunoaște antigeni numai în contextul propriilor molecule de MHC clasa II, ele sunt denumite MHC clasa II restricționate. Spre deosebire de moleculele MHC de clasa I, clasa II molecule MHC sunt exprimate în principal celule prezentatoare de antigene sunt absorbite și ajută pentru a răspunde la celulele T (macrofage, limfocite B și celule dendritice).
c) locus MHC. MHC locus conține gene care codifică unele dintre componentele sistemului complement și citokinele - TNF și limfotoxina, precum și unele proteine nu joacă un rol evident în sistemul imunitar. MHC clasa locus II conține gene care codifică mai multe proteine care sunt implicate în prelucrarea și prezentarea antigenelor, în special componentele proteazomului, un molecule transportor peptide și clasa similare II, numit DM, care contribuie la legarea peptidelor la MHC clasa II.
Combinația de alele HLA la fiecare individ este numită haplotipul HLA. Fiecare individ moștenește un set de gene HLA de la fiecare părinte, deci exprimă de obicei două molecule diferite ale fiecărui locus. Datorită polimorfismului locilor HLA, există practic nenumărate combinații de molecule în populație și fiecare individ exprimă pe suprafața celulară un profil MHC care diferă de haplotipurile majorității celorlalți indivizi.
Se presupune că polimorfismul oferă posibilitatea de a prezenta acest tip de individ orice peptidă microbiană, și prin aceasta asigură o protecție împotriva oricărei infecții. Cu toate acestea, polimorfismul creează o situație în care este practic imposibil de a găsi persoane fizice (cu excepția gemenilor identici), care exprimă aceleași molecule MHC, astfel incat corpul acestor persoane recunosc un alt transplant ca un obiect străin, care va fi în mod inevitabil, atacat de sistemul imunitar al destinatarului.
Moleculele MHC joacă un rol-cheie în reglarea răspunsului imun al celulelor T, care se realizează în mai multe moduri. În primul rând, deoarece diferite peptide antigenice se leagă la diferite molecule MHC, răspunsul imun al unui individ la un antigen proteină se produce numai atunci cand mostenit gena (sau genele) care codifică aceste molecule MHC, sunt capabile de peptide ale antigenului de legare și de a le prezenta T P-celulelor. Consecințele moștenire genelor MHC (adică, clasa II) depind de natura de legare la MHC clasa II antigen.
De exemplu, în cazul în care antigenul este o peptidă de polen, individul, expresia molecule MHC clasa II capabile legarea acesteia de a fi predispus genetic la reacții alergice la polen. In schimb, capacitatea genetică de a lega peptida bacteriană poate determina rezistența la infecții ca urmare a producției de anticorpi protectori. Pe de altă parte, ca urmare a separării antigenelor citoplasmatice și internalizate moleculele MHC permit inducerea unui răspuns imun adecvat pentru diverse microbi: acțiunea limfocitelor T citotoxice asupra microbilor citoplasmatice, și anticorpii și macrofage (pentru activarea ambelor nevoie celulelor T helper) - în microbi, localizați extracelular.
(A) În cazul prezentării moleculelor MHC clasa I, peptidele derivate din proteinele din citozol sunt transportate în reticulul endoplasmatic (EPR), unde se leagă la moleculele MHC de clasa I.
Complexe de peptidă-MHC clasa I sunt transportate la suprafața celulară și prezentate pentru recunoaștere de limfocitele T citotoxice CD8 +.
(B) În cazul prezentării moleculelor MHC clasa II, proteinele intră în vezicule de endocitoză și se împart în peptide care se leagă la moleculele MHC clasa II care intră în aceleași vezicule.
Complexele peptidei-MHC clasa II sunt exprimate pe suprafața celulară și sunt recunoscute de celulele T CD4 +.
- boli inflamatorii, inclusiv spondilita anchilozantă și unele artropatii postinfecțioase; toate acestea sunt asociate cu HLA-B27;
- bolile autoimune, inclusiv endocrinopatiile autoimune, sunt asociate în primul rând cu alelele DR-locus;
- tulburări metabolice moștenite, cum ar fi deficiența 21-hidroxilazei (HLA-BW47) și hemocromatoza ereditară (HLA-A).
Mecanismele care stau la baza acestor legături. nu sunt încă pe deplin înțelese. În cazul bolilor imunologice și inflamatorii, moștenirea anumitor alele HLA este susceptibilă să afecteze răspunsul celulelor T, totuși este dificil să se stabilească cum apare acest lucru. În unele boli (de exemplu, deficit de 21-hidroxilază) apare adeziunea, deoarece gena asociată bolii, în acest caz gena 21-hidroxilazei, este mapată în complexul HLA.
În mod similar, în hemocromatoza ereditară, gena mutantă HFE este mapată în locusul HLA. Proteina HFE seamănă structural cu moleculele MHC, dar funcția sa este de a reglementa transportul de fier.
