Numărul persoanelor care suferă de obezitate în ultimele decenii este în creștere. Astăzi, în întreaga lume mai mult de 300 de milioane de oameni. Sunt obezi (indicele de masa corporala [IMC] mai mare de 30 kg / m²), un alt 800 milioane. Sunt supraponderali (IMC = 25-30 kg / m). [1] Prevalența și relația de cauzalitate cu boli de obezitate, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2 și ateroscleroza, și de a determina relevanța problemei de mare interes pentru medici si cercetatori l. Datele moderne au schimbat fundamental conceptul de țesut adipos și rolul său în organism. țesut adipos are o procese foarte intense și continue digestie care apar și trigliceride sintetice, și lipoliză de acid gras și izolarea acestor substanțe, departe de a fi un lipide de stocare și trigliceride inerte, așa cum a considerat de multe secole. Celulele adipoase citosol conține un număr mare de mitocondrii [2, 3], care indică un potențial considerabil de a produce ATP și, prin urmare, un nivel ridicat al proceselor metabolice. țesut adipos ca organ endocrin, care sintetizează aproximativ 30 de proteine de reglementare, în mod colectiv cunoscut sub numele de „adipokines“ sunt implicate în reglarea unei mari varietăți de funcții ale corpului, inclusiv sistemul imunitar. [4] În cele din urmă, deschide fenomenul adipos caracteristic inflamației țesutului a obezității și a bolilor asociate cu infiltrarea și care curge de țesut adipos celule ale sistemului imunitar: leucocite și macrofage. Acestea din urmă, după cum se știe, sunt cele mai importante elemente ale imunității și oferă fagocitoză și procesarea agenților patogeni, prezentarea antigenului la celulele T. Macrofagele produc enzime, radicali de oxigen, citokine, chemokine, componentele complementului, diverse substanțe reglementare (factori de stimulare a coloniilor, factori care stimulează proliferarea fibroblastelor, limfocite etc.). Împreună cu macrofagele, citokinele și chemokinele produc, de asemenea, adipocite. În plus, în adipocite, au fost găsiți receptori binecunoscuți în celulele sistemului imunitar care recunosc structurile microorganismelor.
Toate acestea indică participarea țesutului gras la reacțiile imune.
Sistemul imunitar oferă în primul rând un program genetic pentru dezvoltarea individuală a organismului de la naștere la moarte în condiții de expunere constantă la agenți patogeni de mediu. Există imunitate congenitală și dobândită (adaptivă, specifică). Caracteristicile funcționale și morfologice ale sistemului imunitar și ale imunității sunt detaliate în manualele relevante. Înnăscute (naturale nespecifice) imunitate include sistem multietajate factori de protecție organism oferind o reacție primară cu un agent patogen, neutralizarea și eliminarea acesteia precum prezentarea elementelor străine materiale antigenice ale sistemului de recunoaștere a dobândit imunitate. Prima reacție se leagă de introducerea microorganismelor este recunoașterea componentelor structurale similare de diferiți agenți patogeni, așa numitele tipare moleculare - PAMP (modele moleculare asociate patogen). Exemple de modele moleculare sunt lipoproteine bacteriene, lipopolizaharide (LPS), peptidoglycans microorganisme Gram-pozitive, ARN dublu catenar virale precum și ADN. Modelele moleculare sunt structuri conservatoare, de obicei componente ale peretelui celular al microorganismelor. Acestea sunt asociate cu receptorii corespunzători de recunoaștere a modelului (PRR) produși de celulele corpului și specifici pentru anumite microorganisme PAMP. PRRS sunt privite ca organisme multicelulare evolutive mass-media de memorie, care este „lor“ și modul în care aceasta este diferită de „străină“. În acest caz, celula poate exprima specificitatea diferită a PRR-urilor, ceea ce îi permite să răspundă la diferite tipuri de agenți patogeni. PRR-urile celulare sunt receptori pentru declanșarea reacțiilor de protecție nespecifice, manifestate în principal ca inflamații tisulare. După reacția dintre microorganisme sau componente ale acestora cu PRRS cu membrană funcționează intracelular cascada de semnalizare în mare măsură similare pentru toate PRRS, ceea ce duce la creșterea activității funcționale a celulelor. Printre PRRS celulare cea mai mare importanta receptorilor Toll-like (receptori Toll-like, TLRs) [5], receptorii NOD-like (de legare a nucleotidelor oligomerizare receptorii de domeniu - receptorii NOD-like, NLRs) [6] și receptorii RIG like ( acidul helicazic asemănător genelor inducți de acid retinoic (helicaze tip RIG, RLH) [7]. TLR și NLR sunt cele mai importante componente ale imunității înnăscute. Ele joacă un rol decisiv în protecția împotriva infecțiilor, precum și în menținerea florei intestinale normale.
În stadiul actual al studiilor, receptorii de familie TLR au fost studiați în detaliu. La mamifere identificate 13 TLRs diferite: 10 la om (TLR-1-10) și 12 la rozătoare (TLR-1-9 și 11-13), dintre care unele sunt omoloage [8]. Aceste molecule sunt exprimate constitutiv și sunt în compoziția membranei celulare de macrofage, leucocite, celule epiteliale și endoteliale și celule ale organelor parenchimatoase care joacă un rol specific în reacțiile imune înnăscute locale de protecție [9]. În plus, ele sunt localizate pe membranele organelilor intracelulare. TLRs recunosc modelele moleculare care stau la baza de bacterii, virusuri, fungi și alți agenți patogeni și activează căile de semnalizare proinflamatorii ca răspuns la agenți patogeni microbieni.
În adipocite, aproape toate TLR-urile cunoscute au fost detectate. Țesutul gras al rozătoarelor a prezentat prezența TLR-1 la -9 [10]. În adipocitele umane, au fost găsite TLR-1, -2, -4, -7, -8 [11, 12]. Cele mai detaliate studii ale TLR-2 și, în special, TLR-4. Ultima formă a receptorului este reprezentată în țesutul adipos în cantități substanțial mai mari în comparație cu alte TLR-uri. Pentru TLR-4, care este un ligand specific proteină transmembranară cu lanț unic este LPS peretelui bacteriilor Gram-negative [13]. In acest proces implică de asemenea coreceptorilor TLR-4: CD14 (nu are porțiunea intracelulară) și MD-2, crește afinitatea și stabilitatea complexului. Toll / interleikin-1 domeniu (TIR) (așa-numita din cauza domeniului citoplasmatic similaritatea TLR cu domeniul citoplasmatic al receptorului IL-1), moleculele TLRs intracelulare numite parte. După legarea ligandului structurii receptor variază TIR-domeniu, este abilitatea de a atașa proteine citozolice proibretaet, asa numitele molecule adaptori care asigură transducția semnalului intracelular. Identifitsirovano5 razlichnyhadaptorov [14]: a) diferențiere mieloidă proteină răspuns primar 88 (MyD88), b) TIR conținând domeniul adaptor inductoare de interferon-beta (IFN-beta) (TRIF) iliTIR care conține adaptor molecula-1 (tlCAM-1), a) MyD88 adaptor like (Mal) iliTIR adaptor conținând domeniul (TIRAP), g) legate de TRIF molecula adaptor (TRAM) iliTICAM-2 d) alfa steril și motive HEAT-Armadillo (SARM). În țesuturile sensibile la insulină, primele două par să joace un rol principal. Lanțurile de semnal stimulate de acestea sunt desemnate ca dependente de MyD88 și dependente de TRIF.
Urmărirea ulterioară a semnalului de activare intracelulară
realizată prin inducerea c-Jun kinazei N-terminală (JNK), extracelular-reglementate kinazei semnal ½ (ERK1 / 2) sau phosphoinositide-3 kinazei [15-18]. În etapa finală, toate cele trei căi furnizează translocarea factorului de transcripție nucleară NF-kB (factor nuclear kappa B) la nucleul celulei. NF-kB într-o stare inactivă este localizată în citoplasmă, în timp ce complexul cu IkB inhibitoare (Inhibitor de kappa B) -proteins, preferabil kBa. Când Fosforilarea factorului de transcripție IkBa NF-kB este eliberat din asocierea sa cu IkB, migreaza spre nucleu și stimulează transcrierea multor gene pro-inflamatorii care codifică pentru sinteza substanțelor de reglementare inflamatorii, incluzând citokine, chemokine, și altele. Componente imune înnăscute [14, 18]. Activarea TLRs conduce la sinteza factorilor adipocite proinflamatorii cum ar fi IL-6, TNF-α, precum CCL2 chemokines, CCL5, CCL11 [19, 20]. Descrisă de semnalizare implementarea căii de LPS pe TLR-4 este inerentă în toate celulele studiate: imune, grăsimi, mușchi, ficat și peretele vascular. Astăzi nu știm caracteristicile semnalului în tipuri individuale de celule. Cercetările viitoare detaliate, probabil, vor face ajustări, însă în stadiul actual al dezvoltării științei, se poate accepta condițional faptul că ele sunt în mod fundamental identice.
Principalul substrat energetic al celulelor imune este glucoza [49]. Folosind exemplul celulelor T, sa demonstrat că existența glucozei este un factor esențial pentru suportul și funcționarea celulelor imune de viață [49]. Disponibilitatea și gradul de asimilare a glucozei determină proliferarea și activitatea secretorie a celulelor B și T, a macrofagelor, a neutrofilelor. Rolul cheie al glucozei în alimentarea cu energie a celulelor imune este evidențiat de o corelație strictă a activității lor funcționale și a activității enzimelor principale ale metabolismului glucozei intracelulare, Akt / PKB [50]. Interesant este faptul că o creștere a concentrației extracelulare a glucozei împiedică apoptoza neutrofilelor. Rolul glucozei în activitatea sistemului imunitar este evidențiat prin prezența în membrană a celulelor imune ale principalului transportor de glucoză GLUT, precum și a receptorului de insulină. Dozele fiziologice de insulină măresc concentrația de GLUT3 și GLUT4 în monocite și limfocite B. Stimularea celulelor imune TLR-4 prin LPS îmbunătățește exprimarea GLUT1, 3 și 4 [49]. Aceste rezultate indică faptul că celulele imunitare activate au mecanisme care promovează asimilarea lor sporită a unui astfel de substrat de energie ca glucoza.
Nevoia de lipide și de glucoză crește odată cu activarea sistemului imunitar. Prin urmare, în sepsis (maxim stat mobilizeaza sistemul imunitar), o creștere a eliberării de energie a substanțelor endogene: glucoză din sânge și nivelul trigliceridelor a crescut semnificativ [51]. Aceste observații clinice sunt confirmate prin studii experimentale. Inflamația bacteriană la șobolanii din celulele adipoase crește lipoliza și eliberarea de acizi grași în sânge, iar în celulele hepatice, oxidarea acizilor grași și ketogeneza este suprimată [52].
Consecința dezvoltării rezistenței la insulină în timpul activării receptorilor de imunitate înnăscută este o creștere a nivelului de glicemie și lipidemie. Din punctul nostru de vedere, o astfel de reacție servește la furnizarea substanțelor energetice și a materialelor plastice cu procese imunitare activate. În consecință, noi denotăm rezistența la insulină prin termenul "rezistență fiziologică la insulină". TLR-urile țesutului adipos stimulează inițial componentele microorganismelor, nu numai că locuiesc în intestine, ci și că penetrează din mediul înconjurător și pot provoca o boală infecțioasă tipică. În special, acest lucru este demonstrat de exemplul LPS Chlamydia pneumoniae [55]. Izolarea citokinelor și adipokinelor conduce la rezistența la insulină și la activarea proceselor de lipoliză. Acizii grași saturați eliberați au un efect suplimentar de activare asupra TLR-urilor. Procesul devine auto-susținut, rămânând după eliminarea patogenului. Aparent, acest mecanism a evoluat pe parcursul evoluției, atât pentru a proteja împotriva infecțiilor, cât și pentru a asigura procese de recuperare postinfecțioase adecvate.
Tratamentul țesutului adipos obținut prin biopsie umană cu LPS-ligand TLR-4 mărește expresia TLR-2 la jumătate și crește semnificativ secreția de IL-6 și TNF-a. Adăugarea unui inhibitor al NF-kB reduce acest efect [57]. Mai mult, TLR-urile ar trebui recunoscute ca un factor care contribuie la neoplasmul celulelor grase. Tratamentul cu agoniști TLR-2 și celulele stem mezenchimale TLR-4 din țesutul adipos uman au stimulat in vitro proliferarea și diferențierea lor [58]. Adăugarea inhibitorului MyD88 a împiedicat acest efect, ca și expresia NF-kB [58].
Cultura de preadipocite izolată exprimă TLR-4, care este văzută ca un semn al asemănării cu macrofagele. Recent, sa stabilit că adipocitele și macrofagele provin din celulele stem comune [59-61]. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că adipocitele și macrofagele produc substanțe identice ca IL-6 și TNF-a. În cele din urmă, capacitatea macrofagelor de a acumula lipide [3], adică efectuați o funcție specifică celulelor adipoase. Această similitudine întărește conceptul de țesut adipos ca un organ al sistemului imunitar și explică, de asemenea, activitatea coordonată a adipocitelor și macrofagelor în perioada reacțiilor imune.
Dovezile privind rolul TLR-4 în patogeneza diabetului de tip 2 sunt obținute în cadrul experimentului. La șoarecii diabetici TLR-4 nivele crescute și stimulare LPS conduce la activarea excesivă a secreției de citokine inflamatorii și scad formarea de citokine anti-inflamatorii IL-10 [62]. Activarea TLR-4 este însoțită de dezvoltarea rezistenței la insulină a adipocitelor [17, 39]. Acest efect poate fi considerat o confirmare indirectă a faptului că activarea adipocitelor TLR4 este importantă pentru dezvoltarea rezistenței la insulină și diabetului. Mai mult, LPS adipocitele izolate derivate din grăsimea subcutanată cu diabet sunt expresia mai stimulate de TLR-2, TRAF6, NF-kB, comparativ cu persoanele sănătoase adipocite [57]. Activarea TLR corelează cu severitatea retinopatiei diabetice [63] și nefropatiei [64]. În același timp, tratamentul diabetului a redus manifestările de activare a imunității innascute. În special, utilizarea rosiglitazonei a redus nivelul crescut de LPS [57]. O singură administrare a insulinei la pacienții cu tip 2 diabet zaharat în reducerea concentrației celule mononucleare din sânge de gene (mRNA) TLR-1, -2, -4, -7 și -9 [11]. Datele prezentate permit luarea în considerare a activării componentelor imunității congenitale a țesutului adipos ca factor, agravarea rezistenței la insulină, a obezității și a altor complicații ale diabetului zaharat de tip 2.
Astfel, receptorii imunității innascuți sunt recunoscuți ca elemente constitutive ale moleculelor de microorganisme, precum și moleculele endogene produse prin procese patologice în diferite țesuturi. Printre acestea, lipidele și derivații lor sunt deosebit de importante. În țesutul adipos, familia TLR este cea mai importantă dintre receptorii imunității înnăscute. În timpul legării TLR-urilor la liganzi, co-receptori și diferite molecule de adaptor citoplasmatic participă. Ca rezultat al stimulării microorganismelor sau a componentelor TLR acizilor grași saturați inițiază o cale de semnalizare intracelulară, ceea ce conduce categoric transcripționale factori de activare, în primul rând - NF-kB. Acești factori reglează expresia adipokinelor, citokinelor inflamatorii, chemokinelor. Pentru a preveni reacțiile imune excesive nedorite sau excesive, organismul are o rețea de mecanisme de reglementare pentru reglarea negativă a TLR-urilor și a căilor de semnalizare asociate. Activarea TLR-urilor conduce la rezistența la insulină a celulelor grase, hepatice și musculare, ceea ce la rândul lor crește nivelul de glucoză și lipide din sânge. Am definit această schimbare a sensibilității la insulină ca o stare de rezistență fiziologică la insulină, rolul căruia este de a furniza procese imune cu substanțe energetice și de plastic. În contextul activării excesive a rezistentei la insulina receptorilor imunitatea înnăscută devine patologică, și, împreună cu inflamarea supraproducție de țesut adipos adipokines și citokine contribuie la progresia obezitate, diabet si ateroscleroza.
div> .uk-panoul ">" data-uk-grid-margin "