Acasa »» Articole pentru specialisti
M. Carneiro de Mura
Patogenia NASH nu este pe deplin înțeleasă. Frecvente cu hepatitele alcoolice sunt cele două mecanisme patogenetice principale:
- stresul oxidativ;
- Afectarea TNF / endotoxină mediată.
Marea atractie de numire a peroxidării lipidelor (LPO) în rolul celor mai importante mecanisme patogenice universale ale NASH pe fondul de ficat gras de etiologie diferită este că efectele peroxidare a lipidelor poate fi explicată prin cea mai mare parte a modificărilor histologice observate cu steatohepatita. LPO cu afectarea membranei conduce la necroza celulară și formarea de mitocondrii gigantice. Aldehide - produse peroxidare (4-HNE și malondioldegid) - sunt capabile să activeze celulele hepatice stelate sunt principalii producători de colagen și de a provoca reticulare pentru a forma citokeratinele corpilor Mallory și stimulează chemotaxia neutrofilelor.
În grupul robot Pessoyre, sa sugerat că prezența grăsimilor oxidabile în ficat este suficientă pentru a deveni un declanșator al cascadei LPO. Cu toate acestea, la mulți pacienți, steatoza hepatică nu progresează niciodată până la stadiul de dezvoltare a modificărilor inflamatorii necrozante și a fibrozei. Acest lucru sugerează că, în plus față de steatoză ("primul șoc") pentru dezvoltarea steatohepatitei, este necesară prezența altor factori ("al doilea șoc"). Se poate presupune că astfel de factori sunt cei mai accesibili pentru detectare în situațiile în care steatoza este asociată cu hepatita, observată, de exemplu, în boala hepatică alcoolică și în timpul administrării anumitor medicamente.
Se crede că endotoxina și citokine, a căror producție este indusă sub influența endotoxinelor, incluzând factorul de necroză tumorală-a (TNF-a) și unele citokine TNF inductibil, cum ar fi interleukine (IL) -6 și -8, sunt de asemenea implicate în patogeneza alcoolului steatohepatita și dezvoltarea ulterioară a cirozei. Unele dovezi sugerează rolul acestor citokine în progresia afectării hepatice în NASH. Tratamentul cu metronidazol îmbunătățește cursul dezvoltării după amestecare anastomoză ileoeyunalnogo și alte situații (de exemplu, în timpul nutriției parenterale totale pe termen lung) bolii, confirmând importanța endotoxemie și a citokinelor induse de endotoxină în patogeneza NASH. Mai mult, studiile pe soareci cu obezitatea cauzate genetic arată că, în contextul dezvoltării la aceste animale, acestea steatozei hepatice sunt foarte sensibile la leziuni hepatice mediate de endotoxina. În mod paradoxal, la șoarecii supraponderali după administrarea de endotoxină, se observă o producție redusă de TNF-a. Aceasta sugerează că steatoza crește într-un fel sensibilitatea hepatocitelor la efectele toxice ale TNF-a și / sau ale altor citokine. Există ipoteza că sensibilizarea Tokay includ sensibilitate crescută la deficit hepatocitar ATP, in curs de dezvoltare, ca urmare a modificărilor adaptive ale mitocondriilor ca răspuns la un exces de oxidarea substratului. Pana in prezent, exista dovezi de disfunctie macrofage la pacientii cu un corp supraponderal. Macrofagele izolate de la șoareci cu obezitate determinată genetic, produc număr crescute de IL-6, prostaglandina E2 molecule superoxid și peroxid de hidrogen. Acest lucru poate duce la perturbarea micromediul celulare în ficat și provoacă modificări fenotipice în natura adaptivă a hepatocitelor adiacente, inclusiv generarea de molecule energetice modificări în mitocondrii așa cum sa descris anterior.
Imagine clinică
Ca și în cazul multor boli hepatice cronice cu o etiologie diferită, NASH este asimptomatic la majoritatea pacienților. Din acest motiv, steatohepatita este adesea diagnosticată prin descoperirea anomaliilor anormale ale testelor de sânge în timpul unei examinări de rutină. De asemenea, se atrage atenția asupra simptomelor clinice nespecifice la acești pacienți (slăbiciune generală, oboseală crescută și un sentiment de disconfort nedeterminat în cvadrantul superior al abdomenului). Conform literaturii de specialitate, în 75% din cazuri, când a fost examinat un pacient cu NASH, sa evidențiat hepatomegalie. Semnele hipertensiunii portale sunt rare, deși o creștere a splinei apare în aproximativ 25% din cazuri.
La cercetările de laborator, creșterea cel puțin de 2-3 moli a activității ALAT și ASAT în serul de sânge este cea mai frecventă. Raportul dintre acești indicatori nu ne permite să facem o distincție între alcoolul și daunele hepatice nealcoolice. O creștere a activității fosfatazei alcaline și a y-glutomiltranspeptidazei (g-GTP) în NASH este de asemenea observată destul de des. Hiperbilirubinemia, o creștere a timpului de protrombină și hipoalbuminemie apar doar la unii pacienți. Schimbările în spectrul de lipide al sângelui și / sau o creștere a nivelului glucozei din sânge sunt destul de tipice pentru NASH și sunt observate la 25-75% dintre pacienți.
Rezultatele cercetărilor noastre se bazează pe observația a 105 pacienți care, într-un studiu histologic al ficatului, au găsit un model de steatohepatită similar cu cel al alcoolului. În acest grup au predominat pacienții de sex feminin cu excesul de greutate și diabetul zaharat. Manifestările clinice și de laborator din NASH au fost similare cu cele actuale la pacienții ambulatoriu cu hepatită alcoolică, dar diferiți de cei care au apărut la pacienții spitalizați cu același diagnostic. Ciroza hepatica este diagnosticată în cazuri de NASH 8% (47 pacienți au avut fibroză semnificativă), la 38% - pacienții ambulatorii observate cu hepatita alcoolica si 89% - la pacienții spitalizați cu același diagnostic. Prezența cirozei într-un caz specific nu a putut fi determinată pe baza datelor clinice și biochimice. De fapt, în studiul nostru, 96% dintre pacienții cu NASH și steotogepatitom alcoolice nu prezintă simptome clinice, a fost dezvăluit câteva valori crescute ale ALAT, g-GTP, dar în toate cazurile au fost descoperite semne histologice de deteriorare pronunțată a parenchimului hepatic. Din cauza lipsei de corelare între indicii diferitelor teste de laborator și severitatea modificărilor histologice la biopsia hepatica este singura metodă sigură de a stabili natura și gravitatea de afectare a ficatului.
Principalele semne clinice, de laborator și instrumentale ale NASH sunt prezentate în tabelul. 1.
Tabelul 1. Caracteristicile diagnostice ale NASH
Nespecifică (slăbiciune generală, stare de rău, disconfort în cvadrantul superior al abdomenului) - în multe cazuri absent
Diagnosticul NASH se bazează pe o combinație de trei caracteristici:
- caracteristicile histologice (cea mai importantă fiind prezența steatozelor și deteriorarea ficatului, similar cu înfrângerea genezei alcoolice);
- absența abuzului de alcool;
- date din studii relevante care ar exclude alte afecțiuni hepatice cronice.
Se poate argumenta că, în absența pacientului simptomele clinice și detectarea anomaliilor de test cu ultrasunete funcției hepatice poate fi singura metoda necesară pentru recunoașterea steatozei hepatice fără examen histologic, în special în cazul în care pacientul unul sau mai mulți factori de risc pentru NASH (obezitate, diabet zaharat, hiperlipidemie, etc.).
In ciuda riscului evident de biopsie hepatica, noi credem că fezabilitatea punerii sale în aplicare este de necontestat: în primul rând, NASH prognosticul depinde de severitatea modificărilor histologice și dezvoltarea cirozei este însoțită de un risc ridicat de creștere a insuficienței hepatice; În al doilea rând, în prezența unor modificări semnificative ale grăsimilor în ficat, evaluarea gradului de inflamație și fibroză cu ajutorul ultrasunetelor nu este fiabilă.
Caracteristici de bază morfologice care caracterizează NASH, similare cu cele observate în bolile hepatice alcoolice și steatoză combinate, are hepatită (inflamație a parenchimului, cu sau fără a însoți necroză focală) și fibroza diferitelor severitate (pana la dezvoltarea cirozei). Dar baza pentru acest lucru se poate concluziona că imaginea histologică a NASH este indistinguizabilă de hepatita alcoolică (vezi figura).
Imagistica histologică a ficatului cu NASH. Colorarea cu hematoxilină și eozină. Măriți x200. Degenerarea gras a ficatului. Simptome de infiltrare inflamatorie
Tactica moderna si perspectivele de tratament
Abordările moderne privind tratamentul vizează, în principal, eliminarea sau slăbirea factorilor care conduc la dezvoltarea NASH. Pierderea în greutate, corecția hiperlipidemiei și hiperglicemiei, anularea medicamentelor potențial hepatotoxice sunt principiile principale ale terapiei. Din păcate, aceste măsuri au o eficacitate terapeutică într-o proporție relativ mică de pacienți. rezultate promițătoare au fost obținute într-un număr mic de pacienți, selectați pe criterii specifice, în aplicarea diferitelor medicamente (acidul ursodeoxicolic, metronidaeol, aminoacizi esențiali, infuzia de glutamină înseamnă de scădere a lipidelor din sânge). Cu toate acestea, până în prezent, nu se știe dacă aceste terapii sunt eficiente în toate cazurile de NASH.
În lumina ideilor formulate în ultimii ani cu privire la rolul patogenetic al stresului oxidativ cronic în progresia NASH, metodele de tratare a acestei boli în viitor ar putea avea ca scop suprimarea activării excesive a macrofagelor. În prezent, este studiată eficacitatea antioxidanților (a-tocoferol) și a altor abordări terapeutice (utilizarea receptorilor solubili ai citokinelor și anticorpilor anticotokinici) la animale experimentale și la pacienți cu boală hepatică alcoolică. Pe de altă parte, obiectivul tacticilor terapeutice poate fi conservarea depozitelor de ATP în hepatocite (starea de aprovizionare cu energie a celulelor hepatice pare a fi deosebit de vulnerabilă în cazul steatozelor hepatice). Deoarece inducerea CYP2E1 poate contribui la manifestarea hepatotoxicității în NASH, tratamentul poate fi eficient în reducerea activității citocromului. Acestea includ, în special, numirea unei diete care reduce biodisponibilitatea substraturilor CYP2E1.
Cursul natural al NASH nu este descris pe deplin. Rezultatele a cinci studii, care acoperă o perioadă de 10 ani de observare a pacienților cu NASH dovedit morfologic, au stabilit progresia fibrozei hepatice și dezvoltarea cirozei în această perioadă de timp la 20-40% dintre pacienți. Aceste date indică faptul că NASH poate acționa ca o cauză relativ comună de ciroză criptogenă.