Interacțiunea medicamentelor în cardiologie.
Până în prezent, utilizarea combinată a medicamentelor (LS) este larg răspândită în practica clinică, care este asociată cu prezența mai multor boli la pacient și (sau) eficacitatea insuficientă a medicamentelor sub formă de monoterapie. În cazul terapiei asociate, se pot produce interacțiuni medicamentoase. Interacțiunea, care conduce la creșterea eficacității și siguranței farmacoterapiei, se bazează pe o combinație rațională de medicamente. Despre combinațiile iraționale de medicamente se vorbește în cazul în care interacțiunea medicamentului duce la o scădere a eficacității farmacoterapiei. În centrul combinațiilor potențial periculoase de medicamente se află interacțiunile lor, ceea ce duce la o scădere a siguranței farmacoterapiei.
Polypharmacy apare la aproximativ 56% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani și 73% la pacienții cu vârsta peste 65 de ani. Acceptarea a două medicamente conduce la interacțiunea lor doar la 6% dintre pacienți. Cu toate acestea, numirea a 5 medicamente, care a fost mult timp o raritate in cardiologia moderna, creste frecventa interactiunilor de droguri la 50%. Nu este surprinzător faptul că administrarea simultană de 10 medicamente nu poate duce decât la apariția reacțiilor dintre ele (100% dintre pacienți!).
Cele două mecanisme principale care stau la baza celor mai multe interacțiuni cu medicamentele sunt o schimbare în farmacodinamică și o schimbare în farmacocinetica medicamentelor. Interacțiunea farmacodinamică este implicată în acele cazuri în care modificarea efectului medicamentului nu este asociată cu o modificare a concentrației substanței medicamentoase la receptorii țintă.
Doar în ultimii ani, FDA a retras patru medicamente din cauza interacțiunilor lor potențial periculoase cu alte medicamente, ceea ce a condus la reacții adverse grave la medicamente, inclusiv la decese.
Medicamente retrase din înregistrarea FDA
din cauza interacțiunii periculoase.
Anul anulării
Atunci când sunt combinate cu macrolide,
fungice (fluco-
resturi, etc.) a determinat prelungirea intervalului
QT, care a dus la apariția aritmiilor de tip "pirouetă".
nonet, chinidină, di-
guxin
Concentrația acestor medicamente în plasmă la niveluri periculoase.
Toate aceste interacțiuni au fost farmacocinetice. Prin urmare, este general acceptat faptul că cel mai important tip de interacțiune medicamentoasă este farmacocinetica. interacțiuni farmacocinetice se realizează prin schimbarea procesului de aspirație, distribuția, biotransformarea și excreția unui medicament sub efectul celuilalt. Ca urmare, concentrația de medicamente în modificările plasmatice ale sângelui și, în consecință, asupra "moleculelor țintă", se schimbă și răspunsul farmacologic.
Conform ideilor moderne, „puncte de aplicare“ medicamente de interacțiune farmacocinetică sunt diferite structuri proteice:
- enzime ale metabolismului medicamentelor implicate în biotransformarea lor, cea mai mare valoare fiind izoenzimele citocromului P-450;
- transportatorii de medicamente care participă la procesele de absorbție, distribuție și excreție, dintre care cel mai bine studiat este glicoproteina R.
Studiile preclinice și clinice ale PM de interacțiune farmacocinetică la enzime de biotransformare și transportatorii vor anticipa combinația potențial periculoase și risipa de droguri și de a crește eficiența și siguranța utilizării acestora în practica clinică astfel.
Interacțiunea farmacocinetică implică o schimbare a concentrației unui medicament sub acțiunea unui alt medicament. Acest mecanism este responsabil pentru majoritatea interacțiunilor nedorite cu medicamentele. Cea mai frecventă cauză a modificării concentrației unei substanțe medicamentoase este modificarea ratei de îndepărtare a acesteia din organism. Modificări în eliminare a medicamentului poate însemna fie încetinirea clearance-ul său (concentrația crește de medicament, respectiv, efectele terapeutice și a reacțiilor adverse ale medicamentului sunt amplificate) și, dimpotrivă, accelerarea metabolismului prin care concentrația medicamentului și efectele sale sunt reduse. O cauză mai rară a modificărilor în concentrația medicamentului poate fi o schimbare în absorbția medicamentului și distribuția acestuia în organism.
În consecință, efectul medicamentului depinde în mare măsură de metabolismul și transportul acestuia. În general, metabolismul majorității medicamentelor poate fi împărțit în două faze. Faza 1 (oxidare sau reducere) constă în schimbarea moleculei de medicament și faza 2 (conjugare) - în plus față de molecula de medicament a altei molecule. Oxidarea medicamentelor cu enzime ale sistemului citocrom P-450 este un proces bine studiat, responsabil de metabolismul și eliminarea majorității medicamentelor.
Familia de citocromi P-450.
Sensul biochimic al reacțiilor catalizate de enzimele citocromului P-450 este o creștere a polarității substraturilor pentru a facilita eliminarea lor. Metaboliții au o capacitate redusă de a se lega de receptorul celular țintă și de o excreție crescută de către rinichi, ceea ce înseamnă o încetare a efectului medicamentului.
În plus, trebuie remarcat faptul că nu toate grupurile de citocrom sunt afectate în mod egal de inductori sau inhibitori. Deci, sunt cunoscuți câțiva inhibitori ai activității citocromului CYP3A4, în timp ce citocromul CYP2D6 este considerat neinducebil.
Cytochrom CYP3A4 - unul dintre cele mai importante în organismul uman. Aproximativ 60% din medicamentele oxidate suferă biotransformare cu participarea acestui sistem enzimatic.
Citocromul CYP3A4 este localizat în partea apicală a enterocitelor intestinului subțire și hepatocitelor. Biotransformarea medicamentelor și a altor substanțe care intră în organism cu alimente este efectuată de acest citocrom înainte ca medicamentul să intre în circulația sistemică și să își realizeze efectul. Acest efect a fost denumit metabolism pre-sistemic sau metabolism de prim pasaj.
Un exemplu tipic al unui medicament cu un prim pasaj metabolic este un blocant al canalelor de calciu (BCC) felodipinei complet absorbit din tractul gastrointestinal, este supus metabolizării la primul pasaj în hepatocite și enterocytes cu citocromul P-450. Cu toate acestea, doar 15% din medicament intră în fluxul sanguin și își desfășoară efectul.
Biodisponibilitatea și interacțiunile medicamentoase.
Biodisponibilitatea - proporția substanței active (procent din întreaga doză), ajungând la fluxul sanguin sistemic într-o formă neschimbată și asigurând efectul medicamentului. Pentru felodipina, biodisponibilitatea la ingestie este de numai 15%.
Este important de reținut că în cazul în care medicamentul are o biodisponibilitate orală scăzută datorită metabolismului ridicat la primul pasaj, aceasta înseamnă că administrarea concomitentă a medicamentelor sau a altor substanțe care afectează metabolismul de primă trecere (adică, care sunt inductori sau inhibitori săi) ar putea în mod semnificativ schimbare biodisponibilitatea și, în consecință, efectul și efectele sale nedorite. Inhibitorii citocromul CYP3A4 poate crește dramatic biodisponibilitatea, creșterea concentrației de sânge și de a spori astfel efectul, care, uneori, este comparabil cu o supradoză acută.
In contrast, medicamentul cu biodisponibilitate orală înaltă va fi mai puțin expuși la riscul acestei interacțiuni, deoarece concentrația sa în sânge, în condiții obișnuite aproape de maxim. Cu toate că astfel de formulări și se pot dezvolta interacțiuni medicamentoase, de exemplu, prin reducerea eliminării hepatice din organism datorită inhibitorului lung paralel destinație CYP3A4.
Numai medicamente prescrise intravenos, ofera 100% biodisponibilitate, rezolvă complet această problemă.
Interacțiuni medicamentoase care implică citocrom CYP3A4.
Amiodaronă, claritromicină, ciclosporină, eritromicină, inhibitori ai HIV-pro-
Una dintre consecințele cele mai periculoase interactiuni adverse pot fi aritmii ventriculare amenințătoare de viață, cunoscut sub numele de torsada varfurilor ( «torsada paunt“ pe termen mai frecvente Rusă - torsada vârfurilor). Acest tip de tahicardie ventriculară apare cel mai frecvent în condițiile prelungirii intervalului QT precedent.
Dezvoltarea tahicardiei cu pirouetă a fost înregistrată pe fondul luării mai multor medicamente, ceea ce a dus la necesitatea retragerii lor de pe piață. Printre astfel de medicamente trebuie să fie, în general, numite antihistaminice utilizate anterior, fără efect sedativ de redare, terfenadină și astemizol și cisapridă prokineticelor gastro-intestinale. Toate aceste formulări au prezentat un efect dependent de doză a căilor de blocare curente de potasiu în celulele inimii, rezultând într-o depolarizare întârziată și ventriculare ECG QT fenomen interval de alungire. Rezultatul a fost un risc crescut de a dezvolta tulburări de ritm sever.
Trebuie remarcat faptul că, pentru toate preparatele alternative revocate gasit relativ sigure - cetirizină antihistaminice, fexofenadina (metabolitul activ al terfenadinei) și loratadină, oferind de asemenea o acțiune hipnotică. Locul cisaprida a luat metoclopramid și domperidonă fără a prelungi intervalul QT.
Alte fenomene nedorite care apar ca urmare a unor interacțiuni medicamentoase, sunt în general drepte armate sau droguri efecte adverse (hipotensiune arterială și edem al gleznelor ca urmare a creșterii biodisponibilității felodipina, mialgii difuze datorită primelor statine a redus metabolismul pass).
Interacțiuni medicamentoase care implică statine.
Castigarea statine popularitate au biodisponibilitate scăzută și foarte scăzută (mai puțin de 10% - lovastatină și simvastatină, 10-30% - atorvastatină și fluvastatinei). O consecință a creșterii biodisponibilității lovastatin, simvastatin și atorvastatin asupra inhibitorilor de fond concomitent destinație CYP3A4 pot fi mialgii difuze, nivelurile crescute ale creatin kinazei, degenerare severa a musculaturii scheletice (rabdomioliză) și insuficiență renală acută.
O creștere de 10-20 ori a concentrației în sânge a lovastatinei și a simvastatinei datorată interacțiunii medicamentului medicamentos cu inhibitori ai CYP3A4 este descrisă. Nivelul de atorvastatin, care are o biodisponibilitate mai mare, crește într-o măsură mai mică - de 2-4 ori. Spre deosebire de aceste medicamente, pravastatina este metabolizată minim de către CYP3A4, interacțiunile medicamentoase grave cu participarea sa fiind puțin probabile. Fluvastatina este metabolizată de către CYP2C9 și poate fi, de asemenea, o alternativă la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai CYP3A4.
Interacțiuni medicamentoase care implică medicamente antihipertensive.
Hipotensiunea arterială este un efect secundar comun dependent de doză al medicamentelor antihipertensive. Unele dintre ele (felodipina, nifedipina, amlodipina, diltiazem, losartan) sunt substraturi pentru citocromul CYP3A4. Așa cum se poate observa din lista de mai sus, cea mai mare importanță este CCB. Acesta a descris destul de multe cazuri de interacțiuni medicamentoase adverse grave care implică dihidropiridina (DHP) având o biodisponibilitate scăzută (felodipina, nifedipina). O alternativă relativ sigură la aceste medicamente la pacienții care primesc inhibitori ai CYP3A4 este amlodipina, care este foarte biodisponibilă atunci când este ingerată.
De exemplu, azitromicina antibiotic macrolidic nu a afectat activitatea citocromului CYP3A4 și poate fi folosit ca o alternativă la claritromicină și eritromicină. Preparatul antifungic fluconazol este un substitut demn pentru inhibitorii CYP3A4 ketoconazol și itraconazol.
Interacțiuni medicamentoase care implică citocrom CYP2D6.
Cel mai frecvent prescrise medicamente potential care interactioneaza cu CYP2D6 citocrom arătat în tabelul din care rezultă că cu CYP2D6 metaboliza multe BB, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării serotoninei expuse,
antipsihotice și opioide.
Amiodarona, atorvastatin, fluvastatin, lovastatină, simvastatină, fluconazol, fluoxetină
CYP2C9 este o enzimă inductibilă polimorfă. Frecvența apariției metabolizatorilor lenți în rândul populației europene este de aproximativ 1%, în rândul africilor - circa 0,1% și în populația asiatică - sub 0,1%.
Interacțiuni medicamentoase cu warfarină.
Așa cum a spus deja, toate interacțiunile medicamentoase cu CYP2C9 cea mai mare relevanță clinică se schimbă metabolismul warfarinei anticoagulant oral utilizat pentru profilaxia emboliei sistemice și pulmonare. Doza zilnică de warfarină, care este selectată individual în fiecare caz, variază într-un interval larg - de la 0,5 la 60 mg. În medie, doza zilnică de medicament este de aproximativ 5 mg, dar situația este complicată de faptul că warfarina se referă la medicamente cu un interval terapeutic îngust. Aceasta înseamnă că o creștere mică a dozei duce la o creștere semnificativă a efectului. Mai mult, efectul inductori sau inhibitori ai medicamentului, ceea ce duce la o modificare a concentrației în sânge, poate, de asemenea, reduce în mod semnificativ eficiența tratamentului și care sunt în mod evident, creșterea mai periculoase riscul de efecte secundare - sângerare.
Perturbarea transportului de medicamente
Se recunoaște acum că transportul joacă un rol semnificativ în dezvoltarea interacțiunilor cu medicamente. Proteinele de transport sunt determinanți importanți ai distribuției de medicamente. Unul dintre transportatorii proteinai cel mai studiat este glicoproteina P. Această proteină a fost detectată mai întâi în celulele canceroase. Sa demonstrat că el este responsabil pentru rezistența polivalentă la medicament a tumorii. Glicoproteina P este o pompă dependentă de ATP care transportă o varietate de substanțe nelegate din punct de vedere structural și biochimic. Localizat în intestinul subțire, este localizat pe suprafața epiteliotitului transformat în lumen. Mai mult, glicoproteina P situat pe membranele canalelor biliare și a ficatului, tubulii proximali rinichi si celulele endoteliale care alcatuiesc sânge-creier și sânge-testicul bariera.
Glicoproteină P afectează distribuția medicamentului prin limitarea absorbția medicamentului din intestin, facilitând îndepărtarea acesteia prin secreție în bilă și urină și reducând livrarea către creier și testicule.
Amiodarona, medicamente anticancer, lovastatina, chinidina, telmisartan, verapamil, ciclosporină, digoxină, diltiazem, eritromicină, inhibitori ai proteazei HIV, loperamid
Dexametazona, rifampicina, sunătoare de perforat
Amiodarona, claritromicină, eritromicină, ciclosporină, itraconazol, ketoconazol, chinidina, ritonavir, verapamil
Interacțiuni medicamentoase care implică digoxin.
Digoxina nu este metabolizată în organismul uman. Acest medicament este excretat nemodificat prin rinichi și bilă. Mai multe studii clinice au demonstrat creșterea nivelului de digoxina in plasma cu 50-300%, asociată cu administrarea concomitentă de inhibitori ai glicoproteinei P. Dintre aceste medicamente - frecvent utilizate în cardiologie amiodarona, verapamil și chinidină. Interacțiuni poate fi o consecință a inhibării P mediat de glicoproteina excreție digoxin prin tractul gastrointestinal și / sau eliminarea sistemică prin rinichi / bilă. Rezultatul acumulării digoxinei în organism poate fi simptome de intoxicație digitală.
Interacțiuni medicamentoase care implică medicamente de origine vegetală și aditivi alimentari.
În comparație cu alte preparate pe bază de plante, interacțiunile medicamentoase din sunătoare au fost bine studiate. Sunatoarea este utilizat pe scară largă pentru a trata depresia ușoară până la severitate moderată (vânzări în SUA -. 140 de milioane de dolari pe an). În ultimii ani s-a acumulat suficiente informații care să sugereze că preparatele sunătoare intră în interacțiuni nedorite cu teofilina, digoxina, ciclosporina, indinavir, nevirapină, și venlafaxină. Cel putin 5 cazuri de respingere a organelor transplantate, care au fost asociate cu începerea tratamentului cu sunătoare la pacienții care au primit ciclosporină în scopul imunosupresie.
Studiile atente au aratat ca Hypericum numit în comun medicamente coboară inducând citocromului CYP3A4 și glicoproteinei P. Atunci când se atribuie împreună cu medicament zveroboem este un substrat al CYP3A4 și P-glicoproteina, se poate preconiza că cantitatea de preparat absorbabil este de aproximativ de două ori mai mică decât cea a trebuit să intre în corp cu un scop terapeutic.
In tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții tratați cu BCC (felodipina, nifedipina, amlodipina, și colab.), Losartan sau telmisartan (substraturi glicoproteina P), sub influența Hypericum pot prezenta preparatelor enumerate eficacitate redusă.
Multe dintre plantele medicinale afectează efectul warfarinei. Deci, papaya, care conține papainul cu raport internațional standardizat în creștere (MNO), este contraindicat la pacienții care iau anticoagulante.
Interacțiunea dintre medicamentele pe bază de plante și medicamentele utilizate în cardiologie.