VB Beloborodov
Academia Medicală Rusă de Învățământ Postuniversitar, Moscova
Semnificația clinică a sepsisului sever este determinată de prevalența și letalitatea ridicată. În ciuda progreselor semnificative în dezvoltarea tehnologiilor medicale, în special, extinderea capacităților de diagnosticare și terapeutice, nu sa realizat o reducere semnificativă a mortalității. În mare măsură, acest lucru se datorează cunoașterii insuficiente a mecanismelor de tulburări imunologice care apar în timpul dezvoltării infecției și a insuficienței multiple a organelor și lipsa metodelor eficiente de corectare a acestora.
Până în prezent, ca și corecție imună în tratamentul sepsis studiile clinice au demonstrat eficacitatea numai imunoglobuline terapie de substituție (lg) pentru administrare intravenoasă. Dovedit a reduce mortalitatea în aplicarea imunoglobuline care conțin în imunoglobuline sale compoziția claselor G, M și A (IgGMA), în contrast cu clasa de imunoglobulina G (IgG) și anticorpii monoclonali specifici împotriva factorului de necroză tumorală (TNF-α) și receptorii solubili ai IL-1 (IL-1). În recomandările de astăzi sunt indicații numai IgGMA.
Distrugerea celulelor asociate cu mediatorii inflamatorii
În urmă cu aproximativ 30 ani, primele studii experimentale și clinice, care indica rolul-cheie al mediatorilor în dezvoltarea de sepsis au fost efectuate. Gram-pozitive și Gram-negative, bacteriile pot fi cauza sintezei și eliberării mediatorilor proinflamatorii (inclusiv citokine). Citokinele joacă un rol critic în dezvoltarea de sepsis și șoc septic. componente ale peretelui celular care promovează formarea de citokine sunt lipopolizaharide (LPS - bacterii negative), peptidoglicanice (bacterii gram-pozitive și gram negative) și acidul lipoteicoic (bacterii gram-pozitive). In plus, bacteriile gram-pozitive sunt capabile să secrete superantigens - o substanță proteină, care se leagă în mod direct receptorii complexului major de histocompatibilitate și T-receptori, ceea ce conduce la producerea masivă de citokine.
Ca răspuns pentru a captura și procesul de inhibare a monocite / macrofage și neutrofile componente ale peretelui celular al bacteriilor gram-negative și gram-pozitive este eliberat citokine pro-inflamatorii care sunt responsabile de apariția simptomelor unei inflamații infecțioase și toxicitate (temperatură, somnolență, anorexie, leucocitoza, limfopenie, schimbare de leucocite din stânga; aspectul proteinelor de fază acută). Un mecanism-cheie de transfer de semnal de la bacterii la macrofage sunt așa-numitele „receptori Toll-side“ situate pe suprafața lor. În timpul transmisiei semnalului în macrofage este activat sinteza de noi proteine (citokine pro-inflamatorii), a cărui natură este legată direct de caracteristicile genetice ale unui individ și are o identitate specifică.
In stadiile timpurii ale activării imunității înnăscute, sinteza peptidelor mici (citokine pro-inflamatorii), care sunt activatori de multe tipuri de celule de celule efectoare imune la celulele musculare netede vasculare si celulele parenchimatoase ale diferitelor organe.
Unele citokine (factorul de necroză tumorală-TNF-a și interleukina-1-IL-1) ele însele sunt stimulatori ai eliberării altor citokine. TNF-α și IL-1 contribuie la limitarea răspândirii infecției, totuși, în cazul generalizării sale, efectul lor poate deveni negativ.
Nivelul unei alte citokine pro-inflamatorii (IL-6) se corelează cu rezultatul infecției generalizate. Un nivel ridicat de IL-6 este asociat cu o mortalitate ridicată, dar până în prezent nu este clar dacă participă la multatogeneză?
IL-8 este un regulator important al funcției neutrofilelor, sintetizat și eliberat în timpul dezvoltării sepsisului. Activarea acestuia este asociată cu leziuni pulmonare și disfuncții ale altor organe.
Unele chemokine (monocite proteice-1 chemoattractante) reglează migrarea leucocitelor. Un rol mai puțin important în procesul de inflamație generalizată este jucat de alte citokine (IL-10, IL-12, factor de inhibare a migrației macrofagilor, factor de stimulare a coloniilor de granulocite).
Activarea sistemului de complement este responsabilă de eliminarea agenților patogeni. Având în vedere concentrațiile ridicate de LPS circulă în sânge și se leagă componenta - lipid A endoteliul vascular pluralitatea membranatakuyuschih complementa complecși (MAC) formate pe suprafața endotelială. Acest lucru duce la formarea de pori pe suprafața celulelor endoteliale și a leziunilor acestora. defectează simultan câmpuri extinse de celule endoteliale duce la formarea de cheaguri de sânge la suprafață și perturbarea schimbului transmembranar lor, determinând reducerea sau încetarea livrării de celule oxigen si substante nutritive organelor vascularizate prin aceste vase. Un alt aspect al activării sistemului complement este selectarea bradikinina, care este implicat în inducerea eliberării de oxid nitric. Acesta din urmă joacă un rol important în tulburările hemodinamice caracteristice șocului septic, care au inițial un caracter hiperdinamic.
Neutrofilele în sepsis sunt cel mai important sistem care limitează răspândirea agenților patogeni în organe și țesuturi. Rolul lor este în cercetarea și distrugerea agenților patogeni vii cu ajutorul mecanismului de fagocitoză. Pe de altă parte, fragmentele de bacterii digerate și aruncate în mediul înconjurător sunt, în esență, o sarcină suplimentară, deoarece sunt lipopolizaharide, acizi lipoteicoici și peptidoglicani, care promovează activarea în continuare a macrofagelor și sporesc inflamația generalizată, contribuie la afectarea țesuturilor și la disfuncția organelor.
În plus, selecția se produce în sepsis alte substanțe biologic active, mediatori lipidici (eicosanoide), factorul de activare a trombocitelor, fosfolipaza A2, dar rolul lor în patogeneza sepsisului rămâne insuficient stabilită.
Leziuni tisulare ca rezultat al activării sistemului de coagulare
Dezechilibrul mecanismelor homeostatice, ca urmare a inflamatiei generale care duce la coagulare intravasculară diseminată și apariția cheagurilor de sânge în microvasculature, cauzând disfuncție de organe, insuficienta multipla de organ si decesul pacientului. Activatori inflamatie poate provoca daune directe la endoteliul vascular și eliberarea factorului tisular din celulele endoteliale, care declanseaza cascada de coagulare și crește producerea de trombină, care transformă fibrinogenul în fibrină insolubilă care, împreună cu plachetele agregate formeaza trombi intravascular.
Citokinele proinflamatorii (IL-1, TNF-a) activează factorul de țesut și declanșează procesul de coagulare. Acest fenomen cu sepsis este confirmat de prezența unui nivel ridicat de complexe trombină-antitrombină, de prezența dimerilor D în plasmă, ceea ce indică activarea sistemului de coagulare și fibrinoliză. Apariția unui activator tisular al plasminogenului conduce la conversia plasminogenului în plasmina, care este un fibrinolitic puternic.
crește activitatea Endotoxina datorate inhibitorilor de fibrinoliză ai activatorului plasminogenului inhibitor-1 și inhibitor al trombinei activat fibrinolizei. Nivelul endogen de proteină C și proteină C activată este redusă în timpul septicemiei. Endogena proteină C activată este un puternic inhibitor al coagulării proteolitice. Trombina activeaza proteina de trombomodulină C., care funcționează ca antitrombolitika în microvascular. Endogena proteinei C activate crește fibrinoliza neutralizarea plasminogen activator inhibitor-1 și creșterea liza cheagurilor. Dezechilibrul dintre inflamație, coagulare și fibrinoliză duce la coagulopatiei larg răspândite, tromboză microvasculare în caseta și suprimarea fibrinolizei - principalul motiv care duce la disfuncție multiplă de organ și deces al pacienților.
Dăunători cauzate de alte cauze
Este foarte dificil să ne imaginăm o combinație a cauzelor afectării țesutului la un anumit pacient la un moment dat în cursul sepsisului. Sindromul insuficienței multiple a organelor este asociat cu o leziune larg răspândită a celulelor endoteliale și parenchimale. Tulburările microcirculației și trombozele extinse pe suprafața endoteliului deteriorat perturbează administrarea de oxigen și metaboliți, creând condiții pentru formarea disfuncției organelor. Izolarea oxigenului atomic, a enzimelor litice, a substanțelor vasoactive (oxidul azotic) și a factorilor de creștere ai celulelor endoteliale creează condiții pentru formarea leziunilor microcirculare și întreruperea circulației normale a eritrocitelor.
Endotoxina, TNF-α și oxidul nitric pot avea un efect citotoxic direct, pot fi cauza deteriorării transportului de electroni în mitocondrii și a încălcărilor metabolismului energetic. Acest proces se numește anoxie citotatică sau histotoxică, când chiar și în prezența oxigenului se întrerupe utilizarea sa.
Apoptoza (moartea celulară programată) este un mecanism important pentru eliminarea normală a celulelor care au tulburări funcționale. Citokinele proinflamatorii pot inhiba apoptoza macrofagelor activate și a neutrofilelor. Cu toate acestea, în alte țesuturi, cum ar fi epiteliul intestinal, pot fi intensificate procesele de apoptoză. Prin urmare, tulburările în reglarea apoptozei sunt considerate ca un mecanism important al afectării țesutului la pacienții cu sepsis.
Concluzionând parte a acestei lucrări dedicate patogeneza și tanatogeneză sepsis sever și șoc septic, trebuie remarcat proces multifactoriala-le în timp în diferite direcții și absența unuia dintre cele mai importante sau un număr limitat de cei mai importanți factori care determină cursul procesului. Prin urmare, chiar și în teorie, greu de imaginat că utilizarea unui singur, chiar și cele mai puternice din punct de vedere al patogeneza sepsis, de droguri, în orice etapă a tratamentului de sepsis poate reveni la „punctul de pornire“ și cum să înceapă tratamentul la început și de a obține un rezultat favorabil.
Recomandări clinice pentru imunoterapia cu sepsis
Valabilitatea recomandărilor clinice.
Trebuie remarcat imediat faptul că nivelul metodologic al cercetării din ultimii 20 de ani a suferit modificări semnificative, în special prin introducerea conceptului de "medicament bazat pe dovezi". Prin urmare, cu mai multă acuratețe se poate determina că studiile efectuate în urmă cu 20 de ani, nu poate satisface pe deplin criteriile actuale nu diminuează importanța rezultatelor obținute atunci când se efectuează în același mod ca nu se poate diminua rezultatele examinării cu raze X, după introducerea de calculator sau imagistica prin rezonanta magnetica.
Studiile incluse în meta-analiză au avut o eterogenitate fiabilă (χ 2 = 0,009), ceea ce a fost confirmat de nivelul L2 (53,8%). În evaluarea numai a studiilor de înaltă calitate, raportul dintre riscurile de mortalitate a fost de 0,96 (95% interval de încredere 0,71-1,3, p = 0,78), adică nu a existat o scădere semnificativă a mortalității.
Comparația grafică a rezultatelor studiilor a evidențiat o asimetrie a indicatorilor, de obicei o astfel de asimetrie nu este asociată cu o cauză [3]. Cauzele sale pot fi eterogenitatea și un număr mic de pacienți incluși în studiu. Există dovezi că aproape întotdeauna studiile incluse în meta-analiză au o anumită eterogenitate [4]. Eterogenitatea studiului a fost confirmată statistic prin studierea L² Aceasta sugerează că influența reală a IVIG asupra mortalității poate fi diferită în diferite populații de pacienți cu diferite surse de infecție, agenți diferiți, sau grade diferite de tulburari ale sistemului imunitar. În plus, diferențele în definiția sepsisului sever pot contribui la eterogenitate. Riscul de deces datorat patologiei cronice poate avea, de asemenea, un efect și poate modifica rezultatele tratamentului, dar este foarte dificil să se evalueze cu exactitate astfel de efecte [5].
Publicarea recomandărilor pentru tratamentul de sepsis sever și șoc septic, pe baza principiilor medicinei bazate pe dovezi, a crescut brusc interesul în evidență la nivel înalt, dintre care unul este o meta-analiză [19-21]. Pe scară largă recomandările cunoscute includ secțiuni referitoare la utilizarea de corticosteroizi, insulina, precoce directionate terapie, proteina C activată pe baza rezultatelor studiilor unice [22-25]. IGIV au similare, în cazul în care nu, un efect mai mare asupra rezultatului de sepsis sever și șoc septic, de zeci de ani dovedit utilizarea lor în condiții de siguranță în diferite boli [26]. Astăzi arată anormal, care este larg acceptat recomandările internaționale, discută utilizarea IGIV nu este suficient, astfel încât acestea sunt rareori incluse în orientările naționale și, prin urmare, este utilizat în multe țări pentru tratamentul pacienților cu sepsis sever și șoc septic [19, 26].
Metanalizarea în sine nu vizează evaluarea calității RCT. Apariția unor informații despre provocările cu care se confruntă cercetătorii în efectuarea de studii simple, metodologic (SAFE și CRASH), dedicate probleme importante de ingrijire intensiva, devine clar faptul că meta-analiză nu poate oferi recomandări de încredere [27-30]. Pentru o decizie finală cu privire la eficiența IGIV în tratamentul septicemiei și a șocului septic au fost frumos să aibă rezultatele unui bine conceput studiu clinic puternic statistic, transparente la adulți.
Astfel, o meta-analiză a evidențiat o reducere generală a mortalității în cazul utilizării IVIg ca tratament suplimentar pentru sepsis sever și șoc septic la adulți. Cu toate acestea, având în vedere eterogenitatea studiilor incluse în acesta, nu a fost obținută confirmarea statistică a scăderii mortalității în subgrupul studiilor de înaltă calitate. Eficacitatea IVIG a crescut semnificativ, cu o creștere a dozei medicamentului (> 1 g / kg) și la compararea medicamentului cu placebo.
concluzie
O abordare versatil pentru tratamentul pacientilor cu sepsis este un eșec organ de compensare de temporizare, care se realizează prin diferite metode (perfuzie terapie, inotrope, ventilație pulmonară artificială, de hemodializă prelungită sau hemofiltrare). În această serie, un anumit nivel de compensare deficienta a sistemului imunitar poate fi realizată prin administrarea intravenoasă a preparatelor sanguine plasmatice native, care sunt imunoglobulinele. Gradul de evidență a studiilor clinice depinde de nivelul de dezvoltare al medicamentelor. În prezent, conceptul de "medicină bazată pe dovezi" sau "medicamente bazate pe dovezi" este un instrument comun pentru alegerea soluțiilor terapeutice optime.
Cu toate acestea, metodele de obținere a probelor sunt departe de a fi perfecte. Este imposibil să pornim dintr-un punct de vedere formal și să aplicăm în terapia intensivă numai acele medicamente și metode care au o bază de dovezi ridicate, astfel încât până în prezent este extrem de inadecvat.
Se pare că apariția metodologiei RCT vă permite să rezolve rapid orice probleme, dar complexitatea punerii în aplicare a acestora, costurile uriașe și rezultate imprevizibile, care este un impact multi-factorial pe bine-cunoscut perspectiva întârzie adoptarea celor mai bune decizii clinice, obținute prin metodele de „medicina bazata pe dovezi.“
Utilizarea IVIG pentru tratamentul infecțiilor severe are o istorie îndelungată. Sarcinile tehnologiei de obținere a preparatelor imunoglobulinice în primele etape au necesitat producerea de IgG concentrat purificat. Nevoia de tratament a sepsisului patogenetic impune necesitatea unui complex de imunoglobuline de clase majore (IgGAM). O serie de meta-analize, care au inclus diferite studii, au arătat, în general, o tendință importantă: o reducere a mortalității la pacienții care au primit IVIG policlonal (IgGAM). Din punct de vedere patogenetic, aplicarea lor la timp este foarte importantă: în faza apariției primelor simptome ale leziunilor organelor, Pe lângă legarea microbilor și a toxinelor acestora, imunoglobulinele au o funcție importantă de corectare a leziunilor endoteliale. Aplicarea lor ulterioară (în stadiul de eșec al multi-organelor) ca o "terapie a disperării" este nejustificată din punct de vedere patogenetic și economic și, cel mai probabil, nu va fi eficientă.