Fig. 2. Manifestări clinice ale neuropatiei
Fig. 3. Etapele de polineuropatie
Urgența problemei infertilității masculine
Potrivit cercetărilor statistice din Statele Unite, în prezent 10-15% dintre cupluri suferă de infertilitate. Nu în ultimul rând, rolul este jucat de vârsta târzie a planificării primei sarcini și a scăderii fertilității rezultate în urma femeilor. Cu toate acestea, în secolul XXI, se acordă mai multă atenție infertilității masculine, care, chiar și atunci când este identificată, nu este de obicei tratată. Aburul este trimis la o clinica specializata in fertilizarea in vitro (FIV), în cazul în care de multe ori este cea mai simplă opțiune de tratament infertilitate masculină - utilizarea de donator de sperma, crescând astfel procentul bărbaților care ingrijesc copiii altora genetic.
În ciuda succesului mare de tehnologii de reproducere asistată (ART), eficacitatea FIV, care este estimat la numărul de născuți vii în ultimii 10 de ani, nu sa schimbat mult și nu este mai mare de 30%, ceea ce a devenit asociat cu lipsa de tratament infertilitate și de formare de sex masculin bărbați art. Având în vedere scăderea ratei natalității și progresia de infertilitate de sex masculin, este important să se revizuiască abordările nu doar pentru diagnostic, dar, de asemenea, tratamentul infertilitatii masculine, inclusiv formele sale severe, terapia inadecvate care se termina de multe ori cu mai multe încercări de FIV nereușite și utilizarea în cele din urmă donator de spermă.
Infertilitate masculină: clasificare, cauze, abordări ale tratamentului
Există trei tipuri de infertilitate masculine: supuse obstructiv la chirurgie (38%), ejaculatory (2%) și non-obstructive asociate cu spermatogenezei alterată (60%). Principalele motive care duc la infertilitate obstructiva includ hipogonadism hipogonadotropic, anomalii genetice, varicocel, criptorhidie, traumatisme, tumori, testicular torsiune, orhita migrat, efectul medicamentelor și gonadotoksinov. hipogonadism hipogonadotropic are loc în cadrul sindromul Kallmann, sindromul hemocromatoza BARDET - Biedl, sindromul Prader - Willie, ataxie cerebrală de familie, hiperprolactinemie, tumori ale hipofizei și hipotalamusului, tuberculoză, infecții fungice, în aplicarea opiacee și medicamente psihotrope, obezitate, boli somatice cronice dupa operatie pe creier sau radiatii terapie [1].
Există mai multe tipuri de modificări în analiza lichidului seminal: reducerea numărului total de spermatozoizi - oligospermie, afectarea mobilității - astenozoospermia, modificări în morfologia spermatozoizilor - theratozoospermia. Cu toate acestea, cel mai frecvent in practica clinica apare patologia comorbidă - oligoastenoteratozoospermiya (OAT), care este recunoscut ca fiind cea mai frecventa cauza de infertilitate de sex masculin [2].
Identificarea și eliminarea cauzelor infertilității masculine poate permite mai multor cupluri să-și recupereze fertilitatea și să nu recurgă la ART. În ciuda tuturor posibilităților de diagnosticare, în 25% din cazuri nu putem identifica cauza modificărilor spermei; astfel de cazuri sunt clasificate drept infertilitate idiopatică și este prescris tratamentul nespecific. Spectrul de scheme de terapie empirică este destul de larg, dar nici unul dintre ele nu a demonstrat eficacitate în studiile randomizate. Cele mai comune optiuni de tratament includ antiestrogeni empirice de atribuire, antioxidanți, vitamine, inhibitori de aromatază, L-carnitină, zinc. Orice tratament trebuie să dureze cel puțin 3-6 luni, deoarece ciclul complet de spermatogeneză durează 72 de zile [3]. Deoarece tratamentul este lung, iar eficacitatea acestuia nu este suficient de mare, multe cupluri preferă FIV. Pentru cuplurile infertile cu parametrii spermatici slab sau soț care au avut tentative de FIV nereusite astazi oferit injectarea intracitoplasmatică de spermă (ICSI).
Caracteristicile morfologice ale spermatozoizilor sunt considerate principalul factor care permite prezicerea rezultatului inseminării intrauterine sau a FIV. Cu toate acestea, proporția de spermatozoizi cu morfologie normală în sperma nativă sau chiar după separarea fracției cu cea mai mare mobilitate nu afectează rezultatul ICSI [4].
Pentru o lungă perioadă de timp pregătirea oamenilor pentru procedura de FIV și ICSI nu a fost acordat suficientă atenție, și, eventual, a imbunatati calitatea spermei nu va crește numai eficacitatea ART, dar, de asemenea, în unele cazuri, pentru a obține o sarcină naturală care de multe ori vedem ca urmare a unor oameni de formare art.
Ciclul de dezvoltare a celulelor germinale ale epiteliului spermatogenic
În ultimul deceniu, s-au făcut descoperiri cheie în înțelegerea procesului complex de reglementare a dezvoltării celulelor spermatogene. Dezvăluirea principalelor mecanisme ale acțiunii hormonilor asupra celulelor germinale ale epiteliului spermatogenic oferă cheia tratamentului infertilității masculine. Majoritatea datelor au fost obținute în studiul primatelor și, deși nu pot fi extrapolate complet la om, există o comunitate interspecifică în reglementarea proceselor biologice de bază [9]. Deci, la mijlocul anilor '70. în studiile privind primatele, a fost determinat cel mai important rol al testosteronului pentru spermatogeneză. În ultimul deceniu, nu a fost stabilit niciun rol mai puțin important al hormonului stimulator al foliculului (FSH), deși nu a existat o opinie fără echivoc despre necesitatea acestuia în perioada postnatală.
Pentru o mai bună înțelegere a abordărilor terapeutice pe care le propunem, este necesar să se ia în considerare schema de dezvoltare a celulelor germinale ale epiteliului spermatogen, care este sub controlul FSH și testosteronului.
Celulele embrionare trec mitotic secvențial și diviziunea meiotică, în care există suprapuneri, și repararea ADN-ului segregare în ciclul celular 4 faze. In timpul ciclului celular în spermatogonii cresc faza G1 a ADN-ului sintetizat în faza S, pregătită pentru mitoza în faza G2 și sunt supuse mitozei și meiozei în fază M (compus din patru subfaze: profază, metafază, anafazice și telofaza). În dezvoltarea sa spermatocitelor treci 2 diviziunea meiotică. 1 în profaza, metafaza și telofază 1 1 din primele spermatocitelor diviziune meiotică convertit secvențial în leptotenovye, pahitenovye zigotenovye și spermatocitelor și celulele apoi diplotenovye. In timpul diviziunii meiotică a 2-a sintezei ADN-ului are loc, și ca rezultat al divizarea celulelor formate diplotenovyh 4 celule germinale haploide, care marchează sfârșitul M-faze [10]. La sfârșitul ciclului celular în celulă, există alte două modalități de dezvoltare: ea poate începe un nou ciclu de celule sau intra în faza de repaus (G0). De exemplu, celulele Sertoli din prepubertal rămân în faza G0. Celula poate fi în faza de repaus la infinit înainte de reluarea proliferării.
Ciclul celular poate fi întrerupt atât la etapele cheie de dezvoltare (G1 și G2), cât și în orice fază a ciclului celular. Pentru trecerea unui ciclu celular normal, sunt necesari anumiți factori de creștere externi, în absența cărora celula trece în faza G0. Atunci când se creează condiții favorabile, celula poate relua ciclul celular [11]. Lipsa sau absența îndelungată a acestor factori împiedică celula să treacă în faza următoare și declanșează mecanismele de apoptoză, ducând la decesul acesteia [12].
Reglementarea hormonală a spermatogenezei
Procesul de spermatogeneză este declanșat și reglat de hormonii axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. hormon de eliberare a gonadotropinei (GnRH) este alocat într-un ritm pulsatoriu și acționează asupra glandei pituitare pentru a stimula secreția de hormon luteinizant (LH) și FSH. Foliculul stimulator hormon acționează asupra celulelor Sertoli, luteinizant - asupra celulelor Leydig. Celulele germinate nu detectează receptorii pentru testosteron, iar androgenele secretate de celulele Leydig acționează prin intermediul receptorilor pe celule Sertoli. Testosteronul produs în celulele Leydig, Sertoli și inhibina estrogeni celulele obținute ca rezultat al actului de testosteron aromatizarea asupra hipotalamusului pentru a regla secreția de gonadotropine prin mecanism de feedback negativ. La om, dezvoltarea spermatogonia, meiozei și procesul de separare a spermatidelor din celulele Sertoli (spermiation) controlate de FSH și testosteron [13].
Pentru spermatogeneza, sunt necesare interrelații între țesuturile Sertoli și celulele epiteliale germinale funcționale și conexe. Celulele germinative nu au receptori hormoni, iar aceste substante exercita efectul biologic asupra spermatogenezei prin legarea la receptori localizati in sau pe suprafata celulelor Sertoli. Pentru procesul de spermație este necesară o anumită populație de celule Sertoli, care se formează la vârsta pubertății (11-13 ani) [14]. Populația celulelor Sertoli este determinată în perioada postnatală timpurie și este cea mai importantă componentă a spermatogenezei în starea adultă.
La începutul celulelor Sertoli spermatogenesis supuse stadiu de proliferare si numeroase studii in vivo și in vitro arată că FSH este principalul regulator al acestui proces. Este cunoscut faptul că o populație de celule Sertoli într-un mascul adult este invariabilă și independent de nivelurile de hormon după oscilații pubertate. Cu toate acestea, în studiul bărbați cu hipogonadism hipogonadotropic a arătat că celulele Sertoli păstrează activitatea proliferativă și pot dobândi caracteristici tipice celulelor Sertoli imature [15].
Numărul celulelor germinale este determinată de echilibrul dintre diviziunea si apoptoza lor. In val prepubertal trece spermatogonia apoptoza timpurie (justifica moartea a 70% din spermatogonia) necesară pentru formarea unui echilibru corect între celulele Sertoli și celulelor embrionare [16]. Anterior, sa presupus că numărul celulelor germinale este controlata de celulele Sertoli, dar atunci când transplantul de celule de șobolan embrionice in testicul șoarecilor infertile masculi sa constatat că celulele germinale înșiși, în absența celulelor Sertoli efectua sincronizarea și eliminarea treptată a fluxului de spermatogeneză [16].
Testosteronul produs de celulele Leydig în acțiunea LH și își exercită efectele sale biologice asupra spermatogenezei prin receptorii androgeni localizate pe celulele Sertoli [17]. FSH își exercită efectul prin receptorii FSH asociați cu G, localizați pe membrana celulelor Sertoli. Celulele Sertoli interacțiune receptor FSH activează cel puțin 5 căi de semnalizare, cum ar fi AMP ciclic și protein kinaza MAP, calciu, fosfatidilinozitol-3-kinazei și fosforilaza A2 [18].
Sub influența FSH în celule Sertoli, activitatea aromatazei crește, ceea ce promovează conversia androgenilor la estrogeni și inhibin și activin, de asemenea, sunt produși. Inhibin este o componentă importantă a feedback-ului în reglarea secreției de FSH. Cu afectarea izolată a celulelor Sertoli care apare după radio sau chimioterapie, inhibarea inhibinei este însoțită de o creștere semnificativă a FSH, în timp ce nivelul LH rămâne în intervalul normal. FSH reglează, de asemenea, numărul de receptori androgeni și globulina care leagă androgeni, ceea ce este extrem de important pentru reglarea spermatogenezei [19]. FSH este necesar pentru a menține o concentrație locală mare de androgeni în tubulii seminiferoși [20]. Blocarea receptorilor pentru FSH la maimuțele rhesus adulte conduce la infertilitate. Bio-neutralizarea FSH uman circulant a redus calitatea și cantitatea de spermatozoizi [21].
În timpul întregii perioade de spermatogeneză, gameții sunt hrăniți din celulele Sertoli, care sunt situate în spațiul de la membrana bazală până la lumenul tubulului seminiferos. Celulele Sertoli secretă electrolitii și lichidul necesar sub acțiunea FSH și a testosteronului.
În starea adultă, FSH este necesar pentru progresia spermatocitelor preleptotenice și, parțial, pentru pachitină. Rezultatele deficit de FSH acute mai puține spermatocitelor preleptotenovyh, chiar și în prezența unor niveluri normale de androgeni. FSH participă la spermiogeneză, probabil prin reglarea gradului de adeziune dintre celulele Sertoli și spermatide [22]. Se arată că, după neutralizare FSH oprește selectarea spermei, indicând faptul că rolul FSH în spermiogenesis [23]. Testosteronul prevede parțial spermatocitelor de maturare, cu toate acestea joacă un rol crucial în spermatidelor rotunde de transformare lungirea. Când cultivarea umană tubulilor seminiferi în medii lipsite de FSH, a arătat o creștere semnificativă a fragmentării ADN-ului în spermatocitelor primare și elongare / spermatidelor alungite, care este asociat cu activarea apoptozei [24]. Deficitul acut de FSH la modelele animale declanșează apoptoza spermatogoniei [25].
Astăzi se demonstrează că FSH și testosteronul acționează ca factori anti-apoptotici, care reglează cascada reacțiilor care duc la activarea genelor apoptozei, într-o măsură mult mai mică, acești hormoni reglează proliferarea. FSH contribuie la eliminarea modificărilor apoptotice în structura spermatozoizilor cauzate de infecția microbiană și crește potențialul de fertilizare al spermatozoizilor [26].
Terapia hormonală a infertilității masculine
Încălcarea echilibrului hormonal fin este una dintre cauzele infertilității masculine, prin urmare este o terapie hormonală stimulatoare care poate fi considerată o abordare patogenetică a tratamentului. Acesta poate fi utilizat in vivo pentru a obține o fertilizare naturală sau pentru a spori eficiența procedurii de FIV, precum și pentru a crește capacitatea de fertilizare a spermatozoidelor in vitro.
LH și FSH sunt legate de gonadotropinele pituitare, a treia gonadotropină este gonadotropină corionică (hCG), secretizată de placentă. HCG are o structură apropiată de LH și interacționează cu același receptor la celulele Leydig. Deoarece gonadotropinele joacă un rol-cheie în inițierea spermatogenezei, ele sunt utilizate pentru a trata diferite forme de infertilitate masculină.
HCG se obține din urina femeilor însărcinate și se utilizează pentru a compensa deficitul de LH și pentru a crește conținutul de testosteron intestesticular. Menopauza gonadotropină se obține din urină la femeile aflate în postmenopauză, are atât activitate LH cât și FSH. Există, de asemenea, FSH urinar și recombinant purificat [27].
Până de curând se credea că creșterea concentrației de testosteron intratesticular folosind preparate de gonadotropinei corionice umane este suficient pentru a restabili calitativ spermatogeneza la adulți. Sa dovedit că această abordare nu dă întotdeauna rezultatul așteptat. Cu deficit pe termen lung atât în cazul administrării de FSH și testosteron de FSH în monoterapie nu restaurează ciclu complet de spermatogeneză, deși ușor crește numărul de spermatogonia și afectează toate celulele germinale la spermatocitelor etapa pahitenovyh. Cu toate acestea, chiar și în prezența unui minor (sub normal) testosteron are loc de recuperare spermatogonia, adică, pentru a îndeplini funcția de FSH necesită prezența a cel puțin o cantitate mică de testosteron.
Eficacitatea terapiei cu preparate de FSH pentru hipogonadismul hipogonadotrop și deficiența FSH izolată este de mult cunoscut. În aceste condiții, tratamentul FSH sau FSH împreună cu LH permite obținerea unei spermograme normale chiar și cu azoospermie inițială [28]. Pacienții tratați cu medicamente oligoastenoteratozoospermiey LH și FSH crește șansa de sarcină într-un ciclu de FIV și ICSI cu 47,2%, în timp ce parametrii semen a rămas practic neschimbat în timpul terapiei [29].
În practica noastră, utilizăm următorul regim de terapie de susținere în tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic și instruirea oamenilor la ART: hCG (Horagon) într-o doză de 1500 ori UI 2-3 pe săptămână sau la o doză de 5000 UI 1 dată pe săptămână, timp de 2 3 luni cu adăugarea ulterioară a preparatelor FSH (Menopur) - 75-150 ED de 3 ori pe săptămână. Durata tratamentului este de la 3 la 12-18 luni. La majoritatea pacienților, o astfel de terapie permite realizarea unei sarcini spontane sau creșterea eficacității ART.
- CUVINTE CHEIE: infertilitate masculină, diagnostic în urologie, terapie hormonală, sănătate reproductivă, urologie
17. Wahlström T. Huhtaniemi I. Hovatta O. Seppälä M. Localizarea hormonului luteinizant, hormon foliculostimulant, prolactina și receptorii lor în testiculul uman și de șobolan folosind imunohistochimie și receptor radio de test // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. Vol. 57. P. 825-830.
19. Matsumoto A.M. Controlul hormonal al spermatogenezei umane // The Testis / Ed. de H. Burger, D. de Kretser. NY: Raven Press; 1989, p. 181-196.