H. Kobrin, MD
Este cunoscut faptul că boala nu afectează întregul corp, și în curs de dezvoltare în organe și țesuturi individuale. De exemplu, in cancerul de principalele evenimente care au loc la locul tumorii, infarct miocardic - în mușchiul cardiac, cu dizenterie - în intestin. Prin urmare, tratamentul va fi mai rapid și mai mult succes în cazul în care medicamentul va acționa în mod direct la sursa bolii. Acest lucru este important în special în acele cazuri în care avem de a face cu medicamente extrem de toxice, care trata boala în sine este bun, dar rău pentru celelalte sisteme ale corpului. face de multe ori refuză să folosească astfel de substanțe și de a folosi mai puțin eficient.
Cu toate acestea, pentru a crea concentrația dorită de medicament în zonele bolnave, fără a afecta celelalte - nu este o sarcină ușoară. După medicație, în orice mod au fost administrate fie diverg pe tot corpul, mai mult sau mai puțin uniform. Și astfel ei au fost în locurile potrivite, medicii ajuns la concluzia, trebuie să existe un mediu pe care le-ar putea aduce înapoi. De-a lungul ultimilor ani, mai multe încercări au fost făcute pentru a rezolva această problemă, a încercat o varietate de compuși, și a constatat că cele mai bune purtători de medicament sunt lipozomi.
Lipozomii pot fi unilamelari (diametru 250 300 A) și multistrat (5. 50 micrometri). Tonurile umbrite - amplasarea apei, lumina - bimoleculară lipidelor strat „cozi“ ale moleculelor sale constitutive interioare strat.
Care sunt calitățile lipozomilor le conferă un avantaj față de alți purtători de medicamente? În primul rând, este afinitate naturală cu membranele celulare în compoziția chimică. Este cunoscut faptul ca lipide care alcatuiesc membranele, ia la 20 la 80 procente din greutatea lor. Prin urmare, cu o selecție adecvată a componentelor lipozom administranta nu provoca reacții adverse.
A doua caracteristică importantă a lipozomului - versatilitate. Datorită naturii poate semisintetic variază considerabil dimensiunile, caracteristicile, compoziția lor suprafață. Acest lucru permite încărcarea lipozomilor transporta o gamă largă de substanțe farmacologic active: medicamente anticanceroase și antimicrobiene, hormoni, enzime, vaccinuri, precum și alte surse de energie pentru celule, materialul genetic.
În al treilea rând, lipozomii sunt relativ ușor de a descompune în organism pentru a elibera o substanță livrată, dar în calea lipozomii înșiși lipsite de proprietăți de antigen, port de încredere și încărcătura sa de contact cu sistemul imunitar și, prin urmare, nu provoacă reacții de protecție și alergice.
Un rol important este jucat de natura interacțiunii lipozomilor cu celulele. Se poate lua mai multe forme: cel mai simplu - lipozomii sunt adsorbite (atașate) pe suprafața celulei. Cazul poate fi sfârșitul, dar ar putea merge mai departe: lipozom înghiți celula (procesul de „înghițit, produsul“ este numit endocytosis), și, împreună cu el în celulă va primi acele substanțe care este livrat. În cele din urmă, lipozomi pot fuziona cu membrana celulară și să devină o parte din ele. Acest lucru se poate schimba proprietățile membranelor celulare, de exemplu, vâscozitatea și permeabilitatea, magnitudinea sarcinii electrice. Se poate, de asemenea, mări sau micșora numărul de canale care trec prin membrana. Astfel, datorită lipozomii există o nouă modalitate de direcționare a unei celule, care poate fi numit „inginerie membrană“.
Forme de interacțiune a lipozomilor cu membrana celulară: lipozomilor poate crește permeabilitatea membranei - pentru a determina formarea de canale suplimentare (I); se poate atașa la membrana - să fie adsorbite (II); formă importantă de interacțiune - absorbția lipozomilor de celulă, în acest caz, o substanță introdusă direct lipozom cade într-o celulă (III); uneori membrana celulară și schimbate lipide lipozomice (IV), precum și în alte cazuri, membrana lipozomului și siguranța celulei (V).
Lipozomii ca purtători de medicamente cel mai des utilizate in oncologie experimentala. Concluzia este că există un număr de medicamente sunt foarte eficiente în distrugerea celulelor canceroase sau inhibarea creșterii lor. Cu toate acestea, pentru a le folosi în scopuri terapeutice nu este întotdeauna posibilă datorită toxicității lor ridicate și o slabă solubilitate în apă. Prin utilizarea lipozomi, aceste dificultăți pot fi depășite. Astfel, într-un șoarece de laborator au fost administrate prin lipozomi, leucemie, preparate și fi amestecate fost observată întârzierea creșterii numărului de celule maligne. Alți cercetători încărcate lipozomi antraciclina: aceste substanțe sunt active împotriva unei game largi de tumori maligne, dar extrem de toxice pentru alte tesuturi, in special a mușchiului cardiac, - și efectele adverse ale acestor compuși este micșorată în mod semnificativ, care, ca urmare poate crește semnificativ doza lor.
Lipozomii pot fi utilizate pentru a combate bolile infecțioase. Destul de indicativ în acest sens, poate servi ca datele experimentale privind tratamentul leishmaniozei - boala, larg răspândită în țările din sud, în cazul în care formele sale diferite afecteaza aproximativ 100 de milioane de oameni. Boala afecteaza ficatul, splina, măduva osoasă.
Ca de obicei leishmanioza antimoniu tratate cu medicamente care sunt extrem de toxice. Dar când au intrat animalele experimentale folosind lipozomi, apoi au început să suprime multiplicarea agenților patogeni din celulele hepatice este de sute de ori mai eficient decât de obicei, iar efectele toxice asupra inimii și rinichilor a scăzut în mod semnificativ, ceea ce a permis creșterea dozei de medicament. Rezultate similare au fost obținute pentru tratament similar leishmaniozei bolilor fungi - criptococoza și histoplasmoza.
Atunci când microorganismele - patogeni „ascunse“ in interiorul celulelor, astfel, acestea sunt protejate atât de sistemul imunitar (anticorpi), și acțiunea medicamentelor. Se întâmplă că macrofagele, capturând bacteriile nu le poate digera. În toate aceste cazuri, boala devine prelungită, curs cronic, iar apoi este necesar ca remediile poate pătrunde în celulele infectate, iar concentrația dorită a tratamentului. Rezultatele experimentelor unui grup de cercetători americani care au lucrat cu macrofage de șoareci infectați cu febra tifoidă bacterii de șoarece, au arătat că lipozomului și este mult creșterea eficacității tratamentului: au adus macrofage cefalotin antibiotice, iar numărul de bacterii în interiorul celulelor a scăzut mult mai mult decât în prelucrarea acelorași celule antibiotic pur. În același timp, a reușit să atingă o concentrație foarte mare în interiorul celulelor, care este exact acolo unde suntem agenti de boala.
Alți cercetători care utilizează gentamicina, închise în lipozomi, a primit aceleași rezultate împotriva agenților cauzatori ai bruceloza, experimentele au fost efectuate atât în culturi celulare și la animale - cobai.
Astfel, lipozomi ajuta să se mai mențină nivelul ridicat al concentrației de medicament în sânge și celule, precum și a le ajuta să pătrundă în zonele în care acestea nu pot ajunge acolo fără lipozomi.
Forme de interacțiune a lipozomilor cu celule despre care am vorbit la început, în mare parte datorită capacității lor de a depăși unele dintre barierele anatomice ale corpului, în special pereții tractului gastro-intestinal. Acest fapt, oamenii de știință au încercat să folosească pentru tratamentul diabetului zaharat, de exemplu, a încercat să injecteze insulina în lipozomi prin gura. Faptul că insulina administrat pacienților folosind preparate injectabile, care, desigur, neplăcut, și incomod. In tablete, insulina este ineficient, deoarece a distrus în tractul gastro-intestinal inainte de a ajunge „la locul de muncă“ - în sânge. Nu ajuta aici lipozomi?
Experimentele au fost efectuate pe șobolani, care anterior a indus în mod artificial diabet, și sa constatat că introducerea insulinei în lipozomi a determinat o scădere a zahărului din sânge la animale, deoarece lipozomi protejează hormonul de distrugere prin tractul digestiv. În prezent, cercetarea în acest domeniu continuă. Scopul lor - pentru a obține posibilitatea de a diabetului zaharat injectarea de insulina prin gura, acesta va fi un avantaj mare pentru pacientii cu aceasta boala grava.
încearcă mai târziu să se introducă o astfel de metodă și alte substanțe au fost luate. Ei nu au fost întotdeauna încununate de succes, dar, uneori, un mare succes a fost atins. Astfel, în studiile pe animale, a fost capabil de a pune în lipozomi prin activatorul tractului gastrointestinal de interferon, distruge cheaguri terrilitina, vitamina K și alte substanțe. Acest mod de administrare a unui număr de medicamente este foarte promițătoare, mai ales în cazurile în care injecțiile cu mai puțin de dorit sau chiar imposibil. Dar, până în prezent nu este clar de ce unele substanțe incluse în lipozomi trec prin peretele intestinal, în timp ce altele nu o fac. Mecanismul fenomenului studiat.
Utilizarea lipozomi pentru livrare precisă, direcționată de substanțe medicamentoase are, totuși, anumite limitări. Faptul este că, după ingerarea de cele mai multe lipozomului absorbite de celulele sistemului reticuloendotelial, constând în principal din macrofage, sunt capabile să absoarbă din sânge și de a distruge substanțele străine (digest) de necesitatea de a menține constanța mediului intern. Cea mai mare acumulare a acestor celule este în fluxul de ficat, splina, măduva osoasă, ganglionii limfatici și sânge. Prin urmare, în cazul în care scopul introducerii lipozomilor constă în contactul lor cu celulele sistemului reticuloendotelial, problema cu greu apare: pentru a obține lipozomi (agenți cauzatori de boli infecțioase, tratamentul pe care le-am vorbit mai sus, se găsesc în aceste celule). În cazul în care, cu toate acestea, este necesar ca lipozomii livrat conținutul său în alte locuri, este mai dificil de a realiza acest lucru.
Cu toate acestea, studiile efectuate în ultimii ani, să sperăm că acest obstacol poate fi evitată, în principiu. Astfel, următorul experiment a fost efectuat. Tumorile șoarecilor tratați localizate în laba dreaptă din spate a animalelor. Pentru lipozomi care conțin medicament împotriva cancerului nu a fost capturat de macrofage, sa decis ultimul bloc: animalele au fost primele lipozomi goale, și o oră mai târziu - lipozomi care conțin indiu radioactiv. Și sa constatat că concentrația sa în celulele tumorale au crescut cu 50 la suta, comparativ cu animalele de control, care nu a fost efectuat blocada.
Unional Cardiologie Centrul de Cercetare, VP de laborator Torchilin implementat un transport direcționat al lipozomilor în zona experimentală a infarctului miocardic. A făcut acest lucru prin utilizarea anticorpilor miozinei - proteina mușchiului cardiac, au fost atașate chimic la suprafața lipozomului. Lipozomii se acumulează în zona infarcted, precum și în țesutul cardiac normal (de exemplu, în cazul în care nu a existat miozină), cu toate că o mare parte din ea este încă localizată în celulele hepatice.
A fost, de asemenea, a arătat că introducerea de lipozomi foarte eficiente direct în sânge, de exemplu, printr-o venă. În acest caz, ficatul și splina devine lipozomi este de multe ori mai mare decât atunci când este administrat prin peritoneu și mai ales sub piele.
Astfel, prin combinarea moduri de administrare pot spera tratament folosind lipozomi de succes și acele boli care sunt asociate cu celule mici ale sistemului reticuloendotelial.
Studii recente au descoperit ca sistemul de macrofage joaca un rol important în protejarea organismului de la diverse infecții și neoplasme (tumori). Macrofagele sunt capabile de distrugerea celulelor tumorale și a celulelor infectate de virus, fara a afecta celulele normale, sănătoase. Dar a face toate aceste macrofage numai într-o stare activată. O activează limfocitele care produc pentru această substanță specială - limfokine.
Pe langa limfokine macrofage pot fi activate și alte substanțe, în special micobacterii, care sunt deținute și bacilii tuberculozei. Acesta a fost mult timp cunoscut faptul ca aceste microorganisme într-un amestec cu antigene capabile să îmbunătățească răspunsul imun. Pe baza acestei proprietăți, am fost preparate medicamente care îmbunătățesc răspunsul imun, și au fost numite adjuvanți. Principiul activ a demonstrat proprietăți de adjuvant micobacteriană substanță natura peptidei, așa numita muramil dipeptidei. El, de asemenea, ca limfokine, a descoperit capacitatea de a activa macrofage.
Oamenii de știință au încercat să utilizeze aceste substanțe pentru tratamentul tumorilor și a bolilor infecțioase. Cu toate acestea, eficacitatea lor a fost scăzută, deoarece acestea doar 1. 2:00 Linger în organism. Rezultatele au fost mai bine dacă activatorii au fost injectați în mod frecvent și în doze mari. Cu toate acestea, se manifestă efecte secundare nedorite asupra organismului, și în afară de droguri au avut prea multe.
Trecerea bruscă la cel mai bun nu a fost în 1981, când sa constatat că capacitatea de muramil dipeptidă și limfokine activa macrofage a crescut în mod semnificativ în cazul în care aceste substanțe sunt administrate în lipozomi. În același timp, o creștere a duratei acțiunilor lor, uneori până la câteva zile. Este de asemenea important ca este posibil de multe ori pentru a reduce doza lor, fără a compromite eficacitatea. Este interesant de observat că atât medicamentul inclus în aceleași lipozomi după activare intensifică acțiunea reciproc.
peptid muramil în lipozomi, sa dovedit a fi foarte eficient împotriva virusului herpes, și în asociere cu medicamentul ca glyukantin - și împotriva leishmanioza deja menționate.
Eficacitatea utilizării lipozomilor ca purtători de medicamente depinde, de asemenea, dacă acestea vor fi în măsură să mențină integritatea după introducerea în organism. Faptul că lipozomii au o foarte gravă „inamic“ - serul sanguin. Se compune din lipoproteine - complex de proteine care conțin lipide. Schimbul de lipide lipozomice, lipoproteinele contribuie la distrugerea lipozomilor și scurgerea spre exterior a conținutului lor. Cu toate acestea, acum a găsit modalități de a crește stabilitatea lipozomilor la acțiunea lipoproteinelor. De exemplu, acest lucru face ca introducerea lipozomilor colesterol. Există și alte opțiuni pentru modificarea compoziției lipozomilor, permițându-le să-și apere cu succes împotriva distrugerii ser.
Astfel, în utilizarea practică a lipozomilor deschide perspective bune. În afară de medicamente, acestea pot fi utile în agricultură, acum acestea sunt utilizate în ingineria genetică: ele pot fi utilizate mai eficient decât modul convențional de a introduce informatii genetice in celule.
Desigur, nu ar trebui să ne gândim că studiile clinice mari de lipozomi pot începe astăzi. Pentru a face acest lucru, pentru a rezolva o serie de probleme. Una dintre ele este metoda de administrare a lipozomilor. Astfel, este puțin probabil să fie recomanda intravenos, deși foarte eficient, introducerea lor, există unele pericol pentru ocluzie vasculară (embolism). Mai puțin frică îi determină pe aceștia administrarea intramusculară și subcutanată, în special - în cavitatea bucală, din cauza celor de mai sus, este clar că, în unele cazuri, lipozomi cu substante pot trece prin care sunt prinse de pereții tractului gastrointestinal. O astfel de metodă de administrare a lipozomilor în organism, pare inofensiv.
O problemă serioasă este sterilizarea lipozomi. Până în prezent, modul cel mai acceptabil de sterilizare lipozomi trebuie luat în considerare de către astfel de filtre, porii care permit numai moleculele de lipide si retine microorganisme.
Destul de important ca termenul de valabilitate al lipozomilor după preparare. Atâta timp cât acestea sunt mici. Dar, se pare că și această problemă va fi rezolvată în curând, după cum a constatat recent o modalitate de a pre-uscare lipozomi înghețate. Astfel de lipozomi uscate conținând medicamente, pot fi stocate pentru o lungă perioadă de timp: luni și ani. Pentru a utiliza-le pur și simplu s-au grabit sa-l cantitatea de apă care a fost îndepărtată în timpul uscării.
Știință și Viață. 1988. №6.