Efecte farmacologice la nivel celular
Scopul terapiei de droguri este de a elimina simptomele prin care acționează asupra mecanismelor care sa produs. Celula este cea mai mică unitate structurală a unui organism viabil. Membrana celulară exterioară - plazmapemma - separă celula din mediul extracelular, este necesară menținerea homeostaziei celulei. procesele de schimb între celulă și mediul extern sunt controlate incorporate in membrana celulelor de proteine de transport, cum ar fi pompele dependente de energie (de exemplu, Na / K-ATFa-in), sisteme de transport (cotransport glucoză) sau canale ionice (Na-canal, Ca-canal) (1).
celula de coordonare funcțională este baza existenței întregului organism. Managementul funcțiilor celulare prin utilizarea contactelor citozolice și substanțe mesager care transmit informații. Acestea sunt eliberate in terminatiile nervoase „transmitatori“. Pe suprafața membranelor celulare sunt învățământul special, percepe receptorii de informare. Prin semnalizare substanțe includ hormoni sunt, de asemenea, secretat de glandele endocrine și vin la celule prin sânge și în lichidul extracelular. Substanțe de semnal, de asemenea, provenind din celulele adiacente: efectul paracrin (eliberare de glande endocrine local agenți activi, cum ar fi prostaglandine).
Efectul medicamentului este adesea determinată de efectul acesteia asupra functiei celulelor. Site-urile de actiune de droguri ar putea fi receptori (antagoniști sau agoniști). Modificări în activitatea sistemelor de transport cu membrana de asemenea afectează funcționarea celulelor (glicozide cardiace, diuretice de ansă, blocante ale canalelor de calciu). Medicamentele pot acționa intracelulară, care afectează metabolismul celular, de exemplu, blocarea acțiunii enzimelor (inhibitor al fosfodiesterazei) sau le (nitrat organic) activarea (2); poate influența nucleul celulei (citostaticele daune ADN-ului).
Medicamentele care au un mecanism de acțiune intracelulară, trebuie să penetreze membrana celulară.
Membrana celulară este o membrană bistrat fosfolipidic (grosime
50 A = 5 nm), care include proteinele membranare integrate cum ar fi receptori sau proteine de transport. molecule fosfolipidice conțin doi acizi grași cu catenă lungă legați la glicerol două dintre grupele hidroxil. Acidul de-al treilea grup hidroxil glicerol atașat fosforic având o legătură cu un alt rest, de exemplu colina (Phos-fatidilholin, t. E. lecitina), serina aminoacizi (fosfatidilserina) de zahăr sau de inozitol (fosfatidilinozitol). In soluțiile fosfolipide prezintă proprietăți amfifile datorită moleculelor lor nepolari - acizi grași cu lanț - lipofilă și capul polar hidrofil. Prin urmare, moleculele de fosfolipide „automat“ bistrat format: capetele polare orientat spre exterior, în mediu apos polar, și un lanț de acizi grași interior celule (3).
Hidrofibric Stratul interior al unei membrane fosfolipid impermeabilă la compuși polari (barieră de difuzie). Compușii nepolari trec cu ușurință prin membrana, care este foarte important pentru intrarea, distribuția și excreția medicamentelor.
Efectul medicamentelor asupra celulelor [edita]
Cele mai multe tinte moleculare asociate cu diferitele componente ale mecanismelor biochimice ale răspunsului celular (proteinele G, enzime, canale de ioni, etc.). Această reacție de cuplare se numește transductie.
G-cuplat cu proteina transductia [edit]
Proteinele G - molecule este direct asociat cu un grup specific de receptori sau indirect, cu alte ținte moleculare. Inițiază proteinei G activate (sau suprimă) diferitele etape ale reacțiilor celulare care se schimbă în final funcția canalelor ionice, enzime, ADN-ul și alte componente celulare, cum ar fi deschiderea canalului K + în mușchiul inimii după legarea la activitatea receptorului muscarinic al acetilcolinei sau crește proteineleadaugate kinazei după legarea cu adrenalină β-adrenoceptor.
Fig. 2.25 EXEMPLUL transductia inițiată de enzimă.
G-proteină compusă din trei subunități - a, p și y-celule și funcționează ca un semnal de comutare (Figura 2.25).
La agonist al receptorilor de activare G legate de proteina schimbări conformaționale în receptor sunt responsabile pentru activarea proteinei G, ceea ce duce la difosfat de ieșire guanozina și zintrifosfata de legare guanozină (GTP) cu o subunitatea și disocierea subunităților βu heterodimer. a- și βy subunitatea activează componentele transducție. o subunitate-hidrolizei GTP la PIB, care, la rândul său, inactivează o subunitate, ajutând la restabilirea relației sale cu-βu complexă și inactivarea proteinei G.
Stimularea sau inhibarea proteinei G conduce la modularea sistemelor enzimatice responsabile de producerea componentelor transducție de mai jos (denumite uneori ca mesageri secundari):
- nucleotide ciclice;
- diacilglicerol;
- inozitol.
De exemplu, activarea receptorilor β2 adrenergici activeaza proteina G. Aceasta, la rândul său activează adenilil - o enzima care catalizeaza formarea de AMPc. Transducerea are loc prin activarea cAMP datorită fosforilare proteinelor și enzimelor tipuri sunt dependente de tipul de material.
In celulele, exista mai multe subtipuri de proteinele G. un subtip definește principalele caracteristici ale proteinei G. De exemplu, receptorii p-adrenergici interacționează în mod normal cu proteinele G care poartă AS-subunitate care activează adenilil.
Descriere Fig. 2.25 EXEMPLUL transductia inițiată de enzimă. Fosfodiesteraze Enzymes (e) implicate în metabolismul nucleotidelor ciclice (de exemplu, cAMP). Acest grup de enzime inhibat de teofilină. Inhibarea duce la acumularea de nucleotide ciclice în celulă (b). Rețineți că nucleotidele ciclice se acumulează ca răspuns la acțiunea medicamentelor nucleotidici asupra enzimelor asociate cu proteina C. AMP - AMP; ATP - adenozin trifosfat; cAMP - adenozin monofosfat ciclic.
Ca2 + -Knit transductia [citare]
Mobilizarea Ca2 + intracelular ca un al doilea mesager - Ultima verigă în lanțul de reacții care produc componente transducție.
Ion Ca2 + este implicată în transducția următoarele procese:
- contracția musculaturii netede;
- accelerarea contracție și relaxare a celulelor cardiace musculare;
- secreția de neurotransmițători și secreție glandulară;
- eliberarea de hormoni;
- citotoxicitate;
- activarea anumitor enzime.
Mobilizarea activității Ca2 + este asociat cu transducția altor componente. Ca2 + se acumulează în reticulul endoplasmic al musculaturii netede și este sub acțiunea IP3 la un anumit RSK numit receptorului IP3.
DAG de emisie are loc prin acțiunea directă a fosfolipazei C (sau D), activitatea unei legată de membrană protein kinazei C, care asigură fosforilarea serinei și treonină și activarea ulterioară a peste 50 de proteine diferite. Există cel puțin șase tipuri de protein kinază C, fiecare dintre care are specificitatea de substrat.
Acțiunea majoră G-proteine
- Gs stimulează adeiililtsiklazu și activează canalele de Ca2 +
- Gi inhibă adeiililtsiklazu și activați K + -channels
- Gq activează fosfolipaza C
- Du-te pentru a inhiba Ca2 + curent
- Gt stimulează ochii adeiililtsiklazu
- GdF stimulează adeiililtsiklazu nas
- β-, și subunitate activează multe componente ale transducția
Transducerea asociată cu protein kinaza C [regula]
Protein kinaza C este o componentă importantă a transductia următoarelor reacții:
- endocrine modularea eliberarea de hormoni și neurotransmițători;
- contracția musculaturii netede;
- inflamație;
- ioni de transport;
- cresterea tumorii.
Transductie receptorii inițiat ADN-legat [citare]
Activarea transducția proteinelor ADN-legat implică sinteza unei schimbări. De exemplu, steroizii sunt deplasate și complex HSP90 format prin receptorul steroid în nucleu. In nucleul complexului steroid-receptor poate distinge secvență de baze specifice și de a activa gene specifice. Acest proces este mai lent decât răspunsurile milisecundari observate în alte forme de transductie. De exemplu:
- steroizi crește producția de lipocortin, ceea ce explică efectul său anti-inflamator;
- mineralokortikosteroidy crește producția de molecule renale specifice implicate în transportul tubular de ioni de Na + și K +.
Transducerea initiat de receptori cu activitate tirozin kinaza [regula]
Activarea receptorilor tirozin kinaze permite autofosforilarea resturilor de tirozină, care servesc ca centre pentru diferitele proteine intracelulare selective. Receptorul fosforilată acționează ca o platformă pentru alte proteine de legare, ceea ce conduce la fosforilarea și activarea cascadei de reacții complexe față de alte protein kinaze. Multe dintre reacția format similar cu reacțiile inițiate de proteinele G.
Mulți dintre receptorii tirozin kinazei sunt situsuri pentru alte proteine implicate în transducția semnalului de legare. Unul dintre aceste site-uri de legare sunt numite SH2. Aderarea la enzimă inactivă SH2 este foarte selectiv pentru activarea enzimei. Adesea enzime implicate în transcrierea genei activate. Un număr de protein kinaze, IP3 și Ca2 + pot participa la etapele intermediare ale transductie. Mulți factori de creștere acționează prin acest mecanism. În legătură cu acest interes este dezvoltarea de medicamente care interacționează cu SH2 sau SH2 activitate repetitivă, din moment ce aceste medicamente afectează creșterea și diferențierea celulară, prin urmare, este posibil de a utiliza astfel de medicamente pentru cancer, boli imunologice și a altor boli. Pentru proteinele implicate în transducția prin receptorii tirozin kinazei includ mici SRA G-proteine.
Transducerea inițiat RSK [citare]
Când RNC inițiază transducția, declanșată ca răspuns datorită modificărilor potențialului membranei asociate cu o creștere (sau descreștere) permeabilitatea la ionii care trec prin RNC. Astfel, transducție începe cu o schimbare de sarcină, ceea ce duce la depolarizare sau hiperpolarizarea membranei. Localizarea tipică a DGC este o membrana plasmatică, dar RAC de asemenea găsit în mitocondrii și alte organite intracelulare.
Schimbarea în potențialul membranei poate modula direct funcția tisulară. În mușchiul de activare nicotinic scheletică endplate RAC depolarizează membrana, și, în consecință, de asemenea, reticulul sarcoplasmic (după capacitatea de producție în sarcolemă), ceea ce conduce la ieșirea Ca2 + în citoplasmă și contracții musculare.
Integrarea Exemple de mecanisme celulare și moleculare [citare]
Fig. 2.26 traisduktsii Mai multe tipuri pot duce la fosforilarea proteinelor.
Câteva exemple de integrare a mecanismelor celulare și moleculare descrise în continuare (Fig. 2.26). Rata de transductie și exprimarea răspunsului țesut țintă definit molecular (receptor) și mecanismul de transductie. Această rată determină începutul răspunsului țesutului. De exemplu:
Fig. 2.27 Relația dintre mecanismele moleculare și celulare
- interacțiunea agonist cu RAC conduce la rapid (milisecundă) depolarizarea sau hiperpolarizarea celulei;
- interacțiunea agonist cu receptor cuplat cu proteina G, poate avea ca rezultat una dintre mai multe răspunsuri secunde de durată;
- punerea în reacție a medicamentului direct enzima poate duce la schimbări în câteva minute;
- punerea în reacție a medicamentului direct la ADN-ul poate modifica expresia genelor si sinteza unei proteine noi pentru mai multe ore. Exemple de integrare între răspunsurile moleculare și celulare sunt prezentate în Fig. 2.26, 2.27, 2.28.
Fig. 2.28 EXEMPLUL transductia asociată canalului ionic asociată receptorului
Descriere Fig. 2.26 traisduktsii Mai multe tipuri pot duce la fosforilarea proteinelor. Adenozin monofosfatul ciclic (cAMP) și fosfatidilinozitol sunt importante transductia componente (mesagerilor secundari). producția de cAMP este crescut ca răspuns la activarea multor receptori cuplați-C-proteină (de exemplu, activarea sau a2 epinefrina Rrretseptorov, așa cum se arată în centrul figurii, datorită agonismul p-adrenoreceptorilor). Protein kinaze (de exemplu, protein kinaza A) și cAMP activat sunt doua mesageri implicate în răspunsul celular. Anumite tipuri de agonism (de exemplu, activarea agoniste a2-adrenoceptorului) conduce la inhibarea producției de cAMP datorită activării inhibitorii proteinelor G (Gi) (partea din stânga sus a figurii). Enzima fosfolipaza C (localizată la membrana celulară) este activat de către un agonist, producând mesageri secundari LNS (l, 4,5) P3 (inozitol-1,4,5-trifosfat, 1R3) și diacilglicerol (DAG) (panoul din dreapta). Intracelulara 1R3 ieșiri intracelulare de Ca2 + în timp ce DAG rămâne pe membrana, care activează protein kinaza C. 1R3 supus defosforilare ulterioare prin fosfatazele intracelulare pentru a forma IP2, IP și inositol, care pot fi apoi introduse în membrana pentru a forma fosfatidilinozitol (PI), care este fosforilat prin adenozin trifosfat (ATP) la fosfatidilinozitoldifosfata (R1R2). Lumina zilei 1R3 și DAG în PI blocate de litiu, care se scurge inozitolovye lipidelor din creier. Litiu este utilizat ca tratament pentru depresie maniacale (vezi cap. 8). Gs - stimulatorie G-proteină.
Descriere Fig. 2.27 Relația dintre mecanismele moleculare și celulare, (a) transductia foarte rapidă asociată cu canale legat de receptor, (b) transductia rapidă asociată cu proteina C. (C) transductia lentă asociată cu enzime și pompe, (g) transductia foarte lent asociat cu acidul dezoxiribonucleic. ARNm - mesager al acidului ribonucleic.
Descriere Fig. 2.28 transductia EXEMPLU asociat canalului ionic asociată receptorului (e) ca răspuns la un impuls electric care vine de la terminația nervoasă, vezicule cu acetilcolină (ACh) fuzionează cu placa de borne cu membrană, ceea ce conduce la eliberarea de ACh în fanta sinaptică, (b) ACh se leagă la un receptor în subunitatea a a-receptor legat de canal (RAC), îl face să se deschidă și, în consecință, intrarea și ieșirea de Na + K +, ceea ce duce la o depolarizare locală (c). Depolarizare initiaza transductie care duce la deschiderea de Na + -n3K în zonele adiacente ale mușchiului scheletic diafragmei, provocând o intrare suplimentară de Na + și declanșarea activării depolarizare extinse și Ca2 + -PZK contracția fibrelor musculare (g). USC - canal dependente de tensiune.