Bun medicament trebuie să calculeze mai întâi
Pentru a crea în mod eficient medicamente. companiile farmaceutice se bazează pe modelarea matematică. Acest „Gazeta.ru“ a fost spus de experți la o școală pentru tinerii oameni de știință „Biologia modernă și biotehnologie a viitorului“, în Pushchino.
medicamente drumul de la laborator la farmacie durează între 10 și 14 ani, iar acest drum merge la sfârșitul doar una dintre cele 10 de mii de substanțe candidate. Aceasta este, de la 10 mii de compuși chimici care ar putea fi un medicament, o medie de o mie selectat pentru studiile pe animale de pre-clinice, dintre care doar zece ajung studiile clinice, una dintre ele este înregistrat ca un nou medicament. Pe aceste legi aritmetice ale tuturor companiilor farmaceutice lucrează.
Cum sa faci o cura
Pentru a crea un preparat farmaceutic, de exemplu, diabetul zaharat sau a sclerozei multiple, este necesar să se cunoască țintă - un receptor de proteină sau enzimă - care medicamentul ar trebui sa actioneze chimic si astfel opri boala. În primul rând ecranate - mii de compuși chimici de căutare, această operație se face acum, practic, cu ajutorul unor programe speciale de calculator. Metoda de așa-numita de droguri de proiectare (design de droguri) permite în 3D-format pentru a selecta moleculele de substanță la molecula țintă, pentru a găsi cele care sunt coincidente cu obiectivul ca un sistem de blocare cheie.
„Cheia“ corectă reacționează chimic cu centrul activ al țintei.
Substanțe bine care interacționează cu ținta, trimiterea la testarea pe animale. Sarcina studii pre-clinice - pentru a evalua acțiunea biologică a efectelor substanței, toxicitate secundare. La etapa de studii clinice medicamente testate pe oameni. Acest pas, la rândul său, este format din trei faze.
Riscuri și provocări
Companiile farmaceutice petrec pe dezvoltarea de noi medicamente o medie de aproximativ 2 miliarde de $. Desigur, costurile sunt recuperate de multe ori profitul, în cazul în care produsul este comercializat. În cazul în care nu, companiile de droguri suferă pierderi, care sunt deosebit de mare în cazul în care medicamentul nu a fost în măsură să treacă în finală - probele - studiile clinice stadiu. De obicei, două treimi din costul este cheltuit pe ea.
Și acesta este unul dintre motivele pentru care, în ultimii ani, numărul de noi medicamente din lume, scade constant. Potrivit FDA, de peste 10 de ani a scăzut de două ori.
Poziția ascetismului arhitectural în industria farmaceutică - câteva medicamente noi sunt aprobate într-un an în instituțiile de îngrijire a sănătății
Design de droguri
Autoritățile sanitare sunt înregistrate acum doar câteva produse farmaceutice anual. Dezvoltarea de droguri este prea consumatoare de timp, și astfel este posibil să eșueze în studiile clinice, deoarece medicamentul nu este suficient de eficace decat tratamentul standard. Numărul acestor eșecuri pe a doua și a treia fază a studiilor clinice sa dublat. Big Pharma este în criză, ea este în căutarea de modalități de a îmbunătăți promovarea medicamentului de la laborator la piață. Și în această căutare a apelat la utilizarea modelării matematice. Deci, există un nou domeniu al științei - farmakometrika. In industria farmaceutica moderne modele matematice sunt folosite în toate etapele crearea și dezvoltarea de medicamente.
Matematica vine vorba de salvare
„În stadiile inițiale de dezvoltare (screening-ul, design de droguri, trageți-Discovery), cele mai multe sarcini de modelare legate de alegerea țintei și o moleculă cu un set optim de proprietăți, - explică expertul companiei“ Novartis „(Departamentul de modelare matematică) Kirill Peskov. - Trebuie adăugat că, pentru anumite tipuri de medicamente, cum ar fi, de exemplu, o varietate de produse biologice, am prezis inițial de modelare și datele disponibile privind biochimia și fiziologia sistemului setului optim de proprietăți, și apoi ca designer „Lego“ colecta astfel de molecule. În astfel de proiecte, rolul de simulare crește foarte puternic. "
Modelele care descriu comportamentul substanțelor în organism viu, pe baza datelor privind procesele sale, ajutând pentru a planifica studiile pre-clinice pentru a veni cu cel mai bun design pentru a reduce numărul de șoareci și șobolani experimentale (aceasta este doar pentru a anula testarea pe animale încă nu se poate!). „Un alt punct care trebuie de notat - adauga Cyril Sands - este utilizarea de modele matematice pentru complexe din punct de vedere al cazurilor de farmacologie (de exemplu, oftalmică, sau inhalante). Faptul este că, chiar și cu un număr mare de animale testate pentru astfel de sisteme este foarte dificil de a descrie cu exactitate comportamentul medicamentelor viitoare, deoarece există adesea practic imposibil să se măsoare cu precizie experimental concentrația acestora în diferite țesuturi ".
Numai doza face ca medicament otravă
Una dintre etapele principale în crearea de produse farmaceutice - pentru a găsi doza potrivită, expertul subliniază. Fiind unul dintre pilonii de Farmacologie Filipp Aureol Teofrast von Hohenheim Bombastus, mai bine cunoscut sub numele de Paracelsus, «totul este otravă și nimic nu este lipsit de toxicitate. O doza face otrava numai vizibile. " Doza mare de orice medicament toxice, crește riscul de efecte secundare. Dar, la o doză mică, aceasta nu poate avea efectul dorit.
Randament - caută o serie de doze, în care medicamentul are un efect maxim, dar nu o otravă. În farmacologie se numește fereastra terapeutică.
Fereastra poate fi largă sau îngustă, și este unul dintre criteriile de produse farmaceutice de calitate. În orice caz, este necesar pentru a ajunge la acest ecran pentru a menține un echilibru de eficacitate și siguranță. Și modelarea matematică vă permite să facă cele mai bune din ea. lovit exact în doza, care trebuie să fie testate în studiile clinice, asigură împotriva greșeli. O greșeală în acest stadiu prea scump.
Metode matematice pot fi modelate ca (comportament de droguri în organism) farmacocinetica și farmacodinamia (acțiunea medicamentului pe corp).
Principalul indicator al farmacocineticii - modificarea concentrației plasmatice de medicament în funcție de timp.
„O astfel de curbă este descrisă de expresii matematice relativ simple - explică Kirill Peskov. -. În cazul în care medicamentul este administrat sub formă de tabletă, în cel mai simplu caz, numai două ecuații diferențiale " Următorul pas - pentru a găsi astfel de parametri de ecuații diferențiale, în care vom obține raportul optim dintre model și datele experimentale. Face suficient doar pentru o singură persoană. Dar oamenii sunt diferiți, și pentru alții, acești parametri nu se va potrivi. Pentru a generaliza modelul pentru populație pentru a ajuta la metodele statistice care iau în considerare abaterea de două tipuri - una generală, determină echipamentul de precizie și măsurare, altele legate de caracteristicile individuale ale oamenilor. Experții sortate caracteristicile individuale (sex, rasă, vârstă, etc.), determina care dintre ele afectează comportamentul medicamentului, și le pune în model. Acest model a fost configurat să nu o singură persoană, ci la populație.
Farmacodinamie determină, de fapt, modul în care medicamentul acționează asupra organismului, care este, cum afectează comportamentul unor biomarkeri și parametrii clinici. Pentru modelarea farmacodinamică, potrivit Peskov, există două metode principale - este un model de model de răspuns direct și răspunsul în așteptare. Deoarece medicamentul poate acționa direct asupra parametrilor biochimici, și poate decalare (concentrația maximă de medicament în sânge în timp ce nu coincide cu vârful efectului său). Prin urmare, există modele care constau dintr-o singură ecuație, dar cel mai adesea sunt sisteme complexe, care să ia în considerare o serie de factori. „Dacă vom obține maximum de informație din prima faza de testare, înțelegem ce ar trebui să fie proiectarea studiilor în a doua și a treia etapă,“ - a spus expertul.
studiu de caz
Volumul de hârtie care însoțește cererea pentru un singur medicament, ocupa o camera intreaga. O autoritățile de înmatriculare potrivite meticulos pentru fiecare rezultat și, în cazul în care există vreo îndoială, întoarce cererea societății de revizuire. Kirill Peskov citează un exemplu în cazul în care modelarea matematică a salvat compania „Novartis“ mulți ani de muncă. Inregistrata in droguri FDA impotriva sclerozei multiple. Este greu de boala autoimuna, in care celulele incep sa atace teaca de mielină a fibrelor nervoase, iar persoana își pierde treptat mobilitatea. Mecanismul de acțiune de droguri este de a reduce numărul de limfocite. Studiile clinice au aratat ca medicamentul este aproximativ la fel de eficient în doze de 0,5 mg și 1,25 mg. FDA întrebat dacă să se aplice și nu poate chiar jumătate din doza (0,25 mg). Calculul este simplu: mai mici doza, cu atât mai puțin dăunător este un medicament. Dar studiile clinice cu o altă doză va dura ani de zile, iar medicamentul este vitală pentru pacienți. Compania a decis să folosească modelarea matematică. Modelul descrie acțiunea medicamentului asupra limfocitelor și a altor parametri fiziologici (afectarea țesutului nervos, severitatea bolii, frecvența de recidivă). Și a fost în măsură să demonstreze că extrapolarea unei doze de 0,25 mg de curba, eficiența medicamentului scade în mod semnificativ. Deoarece doza anterioară (0,5 mg), se află pe „umărul“ a curbei, urmată de picătură. Modelul a prezis cu exactitate acest efect.
După multe dezbateri, FDA a ascultat calcule matematice. Medicina înregistrat fără teste suplimentare și, prin urmare, timp de câțiva ani mai repede.
Pentru teoria urmată de practica - Corespunzător cu ceilalți participanți la școală au luat parte la o clasă de master pe farmakometrike. Astfel, datele originale:
Medicină - un medicament antiinflamator nesteroidian. Aceste medicamente au proprietăți anti-inflamatorii, analgezice și antipiretice și sunt de asemenea folosite pentru a trata boli autoimune, incluzând lupus eritematos sistemic. medicamente anti-inflamatoare nonsteroidiene ameliora durerea și inflamația datorită faptului că inhibă enzima ciclooxigenaza (COX-1 și COX-2). Astfel, ele reduc cantitatea de prostaglandine - mediatori ai inflamației. Mai mult decât atât, medicamentul inhibă selectiv doar un prostaglandine cheie (PGE2), care nu duce la efecte secundare. Medicamentul se administrează pe cale orală sub formă de tabletă, în timpul vieții sale (pentru care jumătate din sânge rămâne) - 3 ore 90% din medicament este excretat prin rinichi. Instrument: Programul MONOLIX. Există un tabel de date pentru cei 35 de pacienți cu LES și 20 de voluntari sanatosi. Modelul farmacocinetic care descrie concentrația medicamentului în plasma de sânge, se bazează pe două procedee: absorbție (aspirație) și eliminare (îndepărtare). Prin urmare, sistemul de ecuații cuprinde două constante: ka și ke. în loc de acestea din urmă cifra sunt adesea folosite așa-numitele clearance-ul - raport de îndepărtare. Pentru un pacient, curba este foarte simplu - o creștere bruscă a concentrației, apoi o scădere treptată. Pentru grupul de curbe nu sunt aceiași pacienți. Calculați eroarea - eroarea reziduală și un efect aleatoriu pentru parametrii reglabili individuali includ modele de indicatori fiziologici individuali, și, ca urmare a îmbunătățirii modelului descrie în mod corect medicamentele de comportament la populație. În pasul următor efectuate de model farmacodinamic montare care descrie modul în care medicamentul inhibă prostaglandine PGE2. Acest lucru se întâmplă foarte diferit la pacientii si sanatosi. După ce a luat în considerare toți parametrii și stabilirea unui model pentru populație poate fi folosit pentru a simula de droguri din studiile clinice. Această simulare arată ce caracteristici fiziologice cele mai importante să ia în considerare atunci când se prescrie medicamente. De exemplu, în măsura în care este necesar pentru a modifica doza de substanță pentru pacienți cu greutate corporală diferită sau în încălcarea rinichilor.
Modelele matematice nu sunt singura modalitate de a design de droguri. chimiști și pharmacologists români folosesc alte metode care conduc la cel puțin
rezultate impresionante, care „Times“ indică faptul că într-o publicație viitoare.
Cifrele din prezentarea Kirill Peskov