limfom CRONICĂ - și leucemie mieloidă.
leucemie mieloidă cronică (CML)
leucemie mielogenă cronică (CML) - tumoră malignă a țesutului hematopoietice, celule care provin de la myelopoiesis progenitoare, substratul morfologic care sunt de diferențiere și granulocite mature.
LMC a fost leucemii descris pentru prima data. În 1845, prima dată au fost raportate cazuri de boală în care extinderea splinei și ficatului, uneori combinate cu prezența în sânge a numărului mare de „celule de puroi“, adică neutrofilelor. R. Virchov a dat mai întâi o descriere detaliată histologică a bolii, unind modificările în sânge și organele interne, și l-au numit un „leucemie splenice.“
Incidența de vârf: vârsta 30-50 de ani în vârstă, 30% sunt pacienți cu vârsta peste 60 de ani. Bărbații se îmbolnăvesc mai des decât femeile (raportul 1: 1,5).
Factori etiologici posibile:
Radiația ionizantă. Întrebarea controversată:
1. Doze mici de radiații.
2. radiație electromagnetică slabă.
3. Erbicide, insecticide, etc.
4. Agenți chimici - benzen.
Markeri de sensibilitate genetica la leucemie granulocitară cronică este prezența HHA - CW3 și CW4 antigeni.
ML cronică este rezultatul transformării maligne a celulelor stem, după cum reiese:
1. Implicarea în procesul patologic nu este doar granulopoiesis ci eritropoiezei și trombopoieza;
2. Prezența cromozomului Philadelphia (22q -) în eritroblaști, neutrofile, eozinofile, bazofile, macrofage și megacariocite;
3. Prezența aceluiași izoenzimei-glucoză 6- dehidrogenazei în aceste celule, dar nu și în fibroblaste și alte celule somatice la femeile cu LMC care sunt
heterozigote pentru izoenzimele A și B.
Cromozomul Philadelphia se gaseste in 90-97% dintre pacienți.
cromozom Philadelphia - o translocație a brațului lung al cromozomului 22 la 9 care cuprinde oncogena c-abl, care se unește cu oncogena BCR, ceea ce conduce la formarea unui complex bcr gene - abl. Includerea sa în linia gomopoeticheskih celule determină întârzierea lor
maturarea si moartea celulelor programata (apoptoza), și crește răspunsul la factorii de creștere.
Aspecte patogenice ale LMC.
Principalul eveniment patogenetic - o mutație somatică,
provenind dintr-un pluripotente celule stem hematopoietice.
In cazul in cromozom Philadelphia (Ph-cromozom) schimbul de material genetic intre cromozomii 9 si 22, rezultând o genă fuzionată 22 cromozom format BCR-ABL, al cărei produs - proteină p 210 - este tirozin kinaza cu activitate crescută (tirozin - enzime care catalizează transferul de fosfat de la ATP la reziduurile tirozină specifice din proteinele celulare implicate în reglarea transferului de semnale la nucleul celulei).
Efectul biologic al chimeric genei BCR-ABL in progenitoare hematopoietice:
-perturbarea funcționării normale a celulei; transformare -zlokachestvennaya; Proliferarea controlul -Violation, aderenta si apoptoza; celulele stem normale -vytesnenie.
Criterii de diagnostic cheie pentru LMC:
● AS. leucocitoza (sus 300h10 9) neytrofiloz, creșterea numărului de granulocite mature (p / n, p / i neutrofile), apariția celulelor de maturare din seria granulocitară (yunyemetamielotsity, mielocite, promielocite, elemente blastice), eozinofil, bazofile Association (↑ eozinofile> 5% și bazofile> 1%) hyperthrombocytosis (↑ numărul de trombocite> 320);
● mielograma KM. markorPh'- cromozom specific
(Cromozom Philadelphia), creșterea de leucocite-eritrocit sootnosheniya20: 1 sau mai mult (rata: 3-4: 1).
CLASIFICARE LMC timpul fazei 3 LMC izolat.
2) accelerație (o tranziție progresivă)
3) faza acută sau terminal sau transformare blastică (criza blastică).
1) Faza cronică. Simptomele în fază cronică timpurie LMC nu sunt specifice și aleatoare. Caracterizat prin absența manifestărilor clinice ale bolii. Plângerile de slăbiciune, transpirație, temperatura subfebrilă, durere în cadranul superior stâng (de obicei, din cauza splenomegalie) apar doar atunci când a dezvoltat tablou clinic al bolii la început doar la efort, în repaus și mai târziu. Pacientii tolera „pe picioarele lor.“
sânge periferic. neytrofiloz, toate celulele intermediare (metamielocite, mielocite, promielocite, până la 10% blaști), creșterea numărului de mielocite mature (s / n, p / i), un hyperthrombocytosis semnificativ.
2) faza de accelerare. Acesta este tratat ca fază acută a bolii sau progresiei. Dezvoltarea naturii policlonale a procesului. Pentru a deveni maligne, rapid creșterea toate manifestările subiective și obiective ale bolii. Există o creștere a tumorii extramedulare (umflarea ganglionilor limfatici, ficatul, splina). Clinica amintește manifestări de leucemie acută. Există o durere la nivelul oaselor și mușchilor; Sindromul anemic splenomegalie (splina poate ocupa întreaga cavitate abdominală, pentru a provoca durere si sindromul de compresie).
sânge periferic. Există anemie semnificativă, a crescut brusc numărul de celule albe din sânge. Multe celule tinere (50%) dintr-un rând de granulocite, a crescut numărul de explozii la 15-20% bazofile 20% sau mai mult, eozinofile. Numărul diferit de trombocite (↑ ↓), apar megatrombotsity.
Creșterea promielocite și explozii la 10 la 20%;
Creșterea bazofile și eozinofile;
O reducere mare de germeni roșii din sânge.
Biopsia osul iliac: creșterea numărului de granulocite, explozii și promielocite.
3) stadiu terminal (criza blastică) - simptomele sale clinice corespunde la tabloul clinic de leucemie acută.
Există o schimbare bruscă în tabloul clinic: creșterea rapidă a splinei (infarct splenic) - durere acută în cadranul superior stâng, radiind adesea de la partea din spate, febra pana la 37,5-38,5 C, uneori - greață, vărsături; febră ridicată (cu excluderea unor focare de infecție); durere severă la nivelul oaselor și articulațiilor; dezvoltarea focare dense de crestere sarcom la nivelul pielii, ganglionii limfatici (de obicei, o creștere în ganglionii limfatici ai aceluiași grup). Focare de creștere sarcomul pot apărea în orice organ, provocând o încălcare a funcțiilor sale, precum și în țesutul osos; sindrom hemoragic.
Toate aceste noi manifestări ale bolii în faza terminală sunt asociate cu apariția unor noi subclonei mutante în clona tumorii primare în imposibilitatea de a se diferenția, dar sunt în mod continuu proliferează, diferentierea deplasând clona celulei originale.
Figura 3. Sindromul hemoragic (pentru IA Kassirsky 1970)
exprimat anemie normocroma cu dispariția reticulocite;
leucocitoza (disponibil leucopenia);
o creștere semnificativă a numărului de explozii la 20 sau mai mult;
Fenomenul este un „dip“ în formula de leucocite ca în leucemia acută;
o creștere de bazofile mature sau tinere forme.
Creșterea numărului de explozii de 20% sau mai mult;
Reducerea numărului de granulocite mature;
O reducere semnificativă a megacariocitelor și eritrocitare germeni;
Morfologia explozii variate. Există mai multe tipuri de criză blastică, în funcție de caracteristicile morfologice și citochimice de explozii:
Metode de diagnostic de LMC.
Studiul morfologic al sângelui (Fig. 1) și puncția măduvei osoase.
Fig. hemograma în LMC: în prepararea neutrofilelor mature și bandă, mielocite, celule mari, cu nisip eozinofil - mielocite eozinofile. (Conform M. G. Abramov, 1985)
examinarea măduvei osoase Karyological (standard citogenetic studiu si metoda gibritizatsii fluorescenta in situ-FISH).
PCR - pentru diagnosticul și monitorizarea bolii reziduale minime în timpul terapiei (identificarea himeric transcriptului BCR-ABL).
definiție Necesar cromozom Ph'- (cromozom Philadelphia).
mielofibroza idiopatica (IM) (myelosis subleukemic)
Ea apare ca urmare a proliferării clonelor mutante derivate din celule stem hematopoietice capabile de a diferenția față de eritrocite, granulocite și trombocite. Incidența de vârf are loc la 50 de ani. Leading manifestare clinică MI este splenomegalie, care este determinat în 100% dintre pacienți. Deja la 1-2, boala a fost o creștere rapidă a dimensiunii splinei, polul inferior este palpat de 10 cm sau mai mult sub rebordul costal. Postoyannno semna MI - normoblastoz.
Date trepanobiopsy Crucial: hiperplazia mieloidă hematopoieza trei germeni.
leucemie acută. Punctele de referință OL și diagnosticul diferențial al LMC în fază cronică: cu LMC în prezența leukogram „forme intermediare“, în timp ce pentru leucemică OL caracterizat „dehiscență“, în afară în faza cronică celulele LMC blastice sunt izolate; asociație bazofile eozinofile prezență cu LMC în AL - disociere eozinofilica-bazofile; numărului de trombocite în LMC normal sau crescut, trombocitopenie între timp, atunci când RL este deja de la început este înregistrată. În măduva osoasă când OL se găsește un număr mare de celule blastice (> 20%), a redus numărul de megacariocite sau absența acestora.
reacția Leukemoid tip mieloid (schimbare în sânge,
asemănătoare cu leucemie, dar nu se transformă în tumoare, care sunt similare). Dezvoltarea reacțiilor pentru cea mai mare parte din cauza toxice infectioase si cauze mai puțin pronunțat „stânga“ schimbare în formula leucocitară, apariția granulatie toxice în neutrofile după ambutisare proces principal cauzat existența reacției leukemoid dispar.
Primele încercări de a trata LMC au fost luate în a doua jumătate a secolului al XIX-lea. In 1865, la o reuniune a Societății Berlin Lissauer terapeutic raportat la 2 pacienți care au obținut o reducere a dimensiunii splinei și de a îmbunătăți bunăstarea utilizând o soluție
In 1903, pentru prima expunere timp a splinei cu raze X au fost utilizate în tratamentul unui pacient cu LMC.
Cele mai importante evenimente in terapia LMC a devenit sinteza unui acid bisulfoacid sub numele: în Anglia - Myleran, Franța - mizulfan, în țara noastră - mielosan. Aceasta a marcat o nouă eră în tratamentul LMC. Terapia Mielosanom nu numai că a îmbunătățit calitatea vieții pacienților, dar, de asemenea, a contribuit la creșterea speranței de viață.
Tratamentul mielosanom este extrem de simplu. La leucocitoza joasă (15,0-30 · 10x10 9 / L), și nu a crescut sau doar ușor splina mielosana 2 mg doză crescută de 2-3 ori pe săptămână este suficientă pentru a reduce numărul de leucocite la 8,0-10,0h10 9 / l. Cu leucocitoza mare (100,0- 500,0h10 9 / l) la scară mare splină administrată 6-8 mg de medicament pe zi, timp de 2-4 luni, este posibil pentru a obține efectul dorit de reducere a leucocitoză. Prin reducerea numărului de leucocite, înainte de 7,0- 15,0h10 9 / L, pacientul este transferat la un tratament de întreținere cu doze de 2 mg mielosana de 1-3 ori pe săptămână. Efecte secundare: în muzhchinimpotentsiya au zhenschinnarushenie ciclu menstrual; fibroza țesutului pulmonar, hiperpigmentarea pielii. Speranța de viață în contextul acestui tratament a fost de aproximativ 3 ani.
O nouă eră în tratamentul LMC a început în anii '80, odată cu apariția în arsenalul de mijloace medicale interferon. Mai întâi a început să folosească droguri în Statele Unite. oțel mai târziu încorporat în practica clinică de interferon recombinant - (intron referon, velferon etc.). Dozele zilnice de 2-4 MI / m 2. (MI - 1000000ED) a determinat o scădere a leucocitelor la 9,0h109 / L în 3138% din cazuri. A propus următoarea schemă: tratamentul LMC ar trebui să înceapă cu un medicament citostatic, hidroxiuree cel mai bun. Acesta poate fi folosit mielosan. Prin reducerea numărului de leucocite înaintea 10,0h10,9 / L tratament -interferenom prezentat. Această combinație a permis atingerea remisie clinica la 67% dintre pacienți.
În ultimii ani, am început să folosească Gleevec de droguri. inhibitor al tirozin VSRAbl de acid. inhibitor al tirozin kinazei Glivec (imatinib mesilat, STI 571) - cel mai eficient medicament care este
standard in tratamentul LMC. Mecanism de acțiune Imatinib: blocarea activității proteinei P210-BCR-ABL-tirozin kinaza, care joacă un rol-cheie în patogeneza LMC. molecula Glivec în structura sa corespunde site-ului de legare a ATP tirozin kinaze responsabile pentru fosforilarea proteinelor efectoare multiple și transducția semnalului în celulă. Aderarea la site-ul activ în loc de ATP, Glivec perturba funcționarea celulelor, ceea ce conduce la inducerea apoptozei in celulele care contin BCR-ABL-tirozin kinazei, și moartea lor.
Alegerea metodei de terapie LMC în fază cronică.
Netransplantatsionnye tratamente: -glivek (un inhibitor al căilor de transducție a semnalului);
-α-interferon (adeziunea celulară integrina de recuperare); -himioterapiya (Hydrea).
Transplantul de măduvă osoasă.
abordari terapeutice pentru faza de accelerare.
-Gleevec, 6-mercaptopurina, doze mici de Cytosar, metotrexat, prednison.
Deciziile terapeutice în faza terminală.
-Protocolul "7 + 3", "7 + 3" + Vepeside.
-Protocol "5 + 2" (CYTOSAR + rubomicin sau idarubicin). -SOAR (ciclofosfamidă, vincristină, citarabină, prednisolon).
-RASOR (daunorubicin 45 mg / m2 până la 1, 2 zile, citarabină 100 mg / m2 în ziua 1 la fiecare 1-5 zile, vincristina 2 mg / zi 1; Dexametazonă 10 mg / m2 1-5 zile oral).
-COMP (ciclofosfamidă, vincristină, metotrexat, prednison).
metotrexat intratecal, citarabina, dexametazona.
Transplantul de măduvă Aplicată alogenă, celule stem.
În ultimii ani am studiat eficiența unui număr de noi medicamente în tratamentul LMC: azidomodina, decitabină, topotskana, acid retinoic trans și altele.
abordări promițătoare la tratament.
Tirozinkinazei generația II. Tasigna (nilotinib), Sprycel (dasatinib).
Schema de tratare a LMC
faza cronică timpurie LMC
Minor citogenetic răspuns - până la 75% din celule mieloide in BM sunt cromozom Philadelphia.
Mare (complet) răspuns citogenetic:
- remisiune citogenetică parțială - nu mai mult de 35% din celule transporta cromozomul Philadelphia;
- finaliza remisie citogenetică - în absența celulelor mieloide CM care contin cromozomul Philadelphia.
răspuns molecular major - nu exista celule care poartă cromozom Philadelphia si BCR-ABL - transcript dezvăluie eșuează.
Prognosticul CML.
Caracteristici de prognostic adverse ale LMC:
Vârsta> 60 ani;
Simptomele intoxicației (slăbiciune, transpirații, scădere în greutate);
Hepatomegalie> 4 cm;
Splenomegalie 5 cm;
Creșterea numărului de explozii în sânge de 3%, 5% din măduva osoasă;
Creșterea cantității de bazofilele din sânge 7%;