Punct de vedere chimic toți inhibitorii pompei de protoni sunt derivați de benzimidazol și au un miez molecular comun. Inhibitorii pompei de protoni diferă numai prin radicali chimici care le conferă caracteristici individuale referitoare la durata perioadei latente, durata timpului de preparare, în special pH-selectivitate, interacțiunile cu alte medicamente luate concomitent, și m. P.
Din istoria inhibitorilor pompei de protoni
Primul prototip al PPI a fost sintetizat în 1974, în 1975 a fost primul desen sau model industrial - timoprazol. Primul medicament din grupul de PPI - omeprazol a fost sintetizat în 1979, [1] în Suedia „Hessle“ - o companie subsidiară a „AstraZeneca“ o echipa de cercetatori condusa de Ivan Estholma [2]. El a fost introdus sub denumirea comercială „Losek“, în 1988, la Roma, la Congresul Mondial de Gastroenterologie. [3] Acest congres a recunoscut inhibitori ai pompei de protoni de bază produse farmaceutice grupă kislotokontroliruyuschih [1].
Inhibitorii pompei de protoni utilizați în tratamentul diferitelor boli ale tractului gastrointestinal, inclusiv:
Abordarea modernă a tratamentului bolilor acide implică adesea eșecul de un tip de terapie medicamentoasă, aceasta constă în faptul că tratamentul este efectuat pe preparatele complexe anumite „scheme“ recunoscute pe plan internațional [17].
Pentru producția de acid din celulele parietale ale stomacului glandelor fundice responsabile. Link-ul central în secreția de acid clorhidric este hidrogen ATPase de potasiu (H + / K + ATPaza), care fiind construit in apical (dirijat în lumenul stomacului), membrana celulelor parietale. acționează ca o pompă de protoni asigurarea transferului de ioni de hidrogen H + prin membrana în spațiul stomacului în schimbul ionilor de potasiu K + în direcții opuse cu gradient electrochimic pentru ambii ioni, folosind energia de hidroliza moleculelor adenozintrifosfat (ATP). După aceea, potasiu ioni K + gradientului electrochimic transportat deja înapoi, provocând o comună să le transfere în lumenul ioni de clor CI stomac -.
Moleculele de inhibitori ai pompei de protoni se acumulează în canaliculi intracelular al celulelor parietale în vecinătatea moleculelor de H + / K + -ATPazei activitate după mai multe transformări transformate in sulfenamidă tetraciclic, care este încorporată covalent în grupările de cisteină ale H + / K + -ATPazei, făcând astfel ultimul în imposibilitatea de a participa la transportul ionilor.
Atunci când ingestia de IPP. intra in mediul gastric acid se poate transforma prematur în sulfenamides, care sunt slab absorbite în intestin. Prin urmare, acestea sunt utilizate în capsule rezistente la sucurile gastrice. Biodisponibilitatea omeprazol într-o formă de dozare este de aproximativ 65% pantoprazol - 77%, în lansoprazol este variabilă. Preparate metabolizați destul de repede în ficat, sunt excretate prin rinichi (omeprazol, pantoprazol) și tractul gastrointestinal (lansoprazol). Timpul de înjumătățire plasmatică al omeprazolului - 60 de minute, pantoprazolul - 80-90 minute, lansoprazol - 90-120 minute. Aceste valori nu se schimbă în mod semnificativ pentru ficat și rinichi.
inhibitori ai pompei de protoni Poziția printre alte medicamente antiulceroase
În conformitate cu ideile moderne despre cauzele de ulcere și alte boli legate de acide, cel mai important factor in dezvoltarea lor este dezechilibrul dintre agresiunea acid peptică și mecanismele de protecție ale membranei mucoase. Medicamentele utilizate pentru tratarea acestor boli sunt predominant sau o agresiune legătură, reducând cantitatea de acid clorhidric și pepsină. sau un element protector, stimulând proprietăți protectoare ale mucoasei. Acestea din urmă includ cytoprotectants, medicamente având mecanisme de acțiune diferite pentru a stabiliza proprietățile de protecție ale eroziunilor mucoaselor și vindecarea ulcerului, refacerea structurii și funcției epiteliului tractului gastrointestinal [18].
Antiacidele reduce aciditatea conținutului gastric din cauza unei reacții chimice cu acid clorhidric. Cu toate acestea, o încercare de a neutraliza organismului acid alcaline răspunde la o creștere a producției de acid. Astfel, aciditatea sucului gastric este nu numai că nu a redus și de multe ori chiar a crescut, mai ales după închiderea medicamentului. O așa-numită „revenire acidă“. De aceea, antiacide moderne, cu excepția kislotoneytralizatsii îndeplini funcția de a stimula secreția de bicarbonați. sinteza crescută a glicoproteinelor mucus gastric epiteliului protejează capilarele prin factori ulcerogen leagă acizii biliari și lisolectina [19].
Anticolinergicele (M-holinoblokatory) inhibă receptorii M-colinergici. reducând astfel secreția gastrică. Acțiunea lor nu este îndreptată numai la receptorii colinergici ai celulelor parietale, blochează receptorii M-colinergici în diferite sisteme de organe. Monoterapia cu aceste medicamente nu este eficace și limitată de reacțiile secundare. Selective M holinoblokator pirenzepine. care acționează asupra receptorilor colinergici numai glandele fundice ale stomacului prin activitatea sa antisecretoare nu poate concura cu receptorul H histaminei 2 blocante sau inhibitori ai pompei de protoni. [20]
Un progres semnificativ în tratamentul bolilor legate de acid a fost crearea de medicamente anti-secretoare, care aparține grupei de H2 receptorilor histaminei blocante. Stimularea receptorilor H2 histaminici ai histaminei celulei parietale este o condiție necesară pentru secreția ulterioară a acidului clorhidric. blocante ale receptorilor H2 inhibă competitiv receptorii H2, reducând astfel producția de acid clorhidric.
Medicamentele cele mai moderne kislotosnizhayuschimi sunt inhibitori ai pompei de protoni, care sunt înglobare în H + / K + -ATPazei, blocul protonii sale de transport (ioni de hidrogen, H +) în lumenul gastric. Durata efectivă de acțiune antisecretorii IPP este determinat că toate „blocat“ H + / K + -ATPaza înlocuit în noua celulă timp de 72-96 ore (si jumatate din H + / K + -ATP-ază - pentru 30-48 ore) [21]. care este considerabil mai mare decât durata oricărui alt medicament anti-ulcer.
În prezent, o nouă serie de blocante ale H + / K + -ATPazei, așa-numiții antagoniști ai pompei de acid (Engl. Acid antagonist pompa), care, în contrast cu inhibitori ai pompei protonice blochează mecanismul de transport H + / K + -ATPazei potasiu ioni K + [22].
Criteriile de evaluare efect antisecretorii de droguri
Zi cu zi pH-gram stomac. Se afișează: reducerea aciditatea stomacului după o masă; schimbarea nivelului pH-ului, ca răspuns la recepția IPP (inclusiv perioada latenta); durata medicamentului; de multe ori există o „descoperire nocturne de acid“, în timpul acțiunii de inhibitor al pompei de protoni.
Acțiuni antisecretorii de calificare ale diferitelor medicamente sunt efectuate de zi cu zi de pH-metrie.
Următoarele criterii sunt utilizate pentru a evalua efectul antisecretorii:
- perioadă de latență - timpul de la luarea medicamentului, până în momentul în care aciditatea intragastrice ajunge la pH = 4 (acest punct este considerat momentul de începere a medicamentului) [7] [10] [15] [21];
- durata de acțiune a timpului de droguri - timp de la începutul acțiunii până când valoarea pH-ului intragastric devine mai mică de 4 [15] (în care se presupune că, în timpul acțiunii perioadei pH-ului scade sub 4, și apoi crește din nou) sau 3 [7], [ 21];
- înseamnă pH zilnic [7] [10];
- Procentul de timp cu intragastric pH> 4 - caracterizează severitatea etape de timp [10] [21];
- uneori, în loc de procentul de timp cu pH-ul intragastric> 4 având în vedere două criterii: Procentul de timp cu 4 <рН ≤ 7 и процент времени с рН> 7 [7].
În conformitate cu aceste criterii este setat la [7]. că timpul duratei de acțiune, valorile medii zilnice ale pH-ului, procentul de timp cu intragastric pH> 4 (precum și pH> 7) PPIs sunt superioare blocante ale receptorilor H2, inclusiv cele mai bune performanțe PPIs în această privință rabeprazol [10] [15]. În același timp, față de perioada latentă a avantajelor decisive ale IPP peste H2 blocante ale receptorilor (famotidina), nu [7].
Efectul asupra caracteristicilor genetice ale terapiei cu IPP
Este cunoscut faptul că caracteristicile genetice asociate rasei precum și specificul mecanismului de acțiune al omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, pe de o parte, și rabeprazol, pe de altă parte, afectează în mod semnificativ numărul de diferențe în exprimarea inhibării acidului in stomac la unii pacienți și, respectiv, , eficacitatea tratamentului [23]. există o durată de dispersie efect antisecretor semnificativ atât asupra diferiți inhibitori ai pompei de protoni și în mod individual de la 1 la 12 zile [24].
Efectul terapeutic al PPI depinde în principal de viteza de eliminare a medicamentelor din organism. Metabolismul cele cinci permise în România IPP are loc în ficat care implică izoforme ale citocromului P450. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4. Polimorfismul genei ce codifică izoforme CYR2S19 definește viteză diferită IPP metabolismul. Mutațiile genei populație românească Prevalența CYP2C19 (greutate / greutate - homozigoŃii, mutații mai rapid metabolism IPP; wt / mt - heterozigote, o mutație; mt / mt - două mutații, un metabolism lent) care codifică IPP metabolismul pentru caucazieni : 50,6%, 40,5% și 3,3%, pentru rasele mongoloide - 34,0%, 47,6% și 18,4%, respectiv. De la 8.3-20.5% dintre pacienți sunt rezistente la ITS odată ce au primit doza. Gene polimorfism al CYP2C19 citocromului este factorul determinant în viteza de debut și durata efectului antisecretor IPP la pacienții diferă în mod semnificativ. [25] Prin urmare, pentru a elimina „rău“, în tratamentul ITS, droguri selecție zilnică recomandată controlată de pH-metrie. [26]
In gastroenterologie exista termenul „rezistență la omeprazol“ înseamnă menținerea aciditatea din stomac sub 4 timp de cel puțin 12 ore la o monitorizare zilnică pH după primirea dozei standard dublu. Conform Bt Ivashkina. rezistența la adult la inhibitori ai pompei de protoni, în prima zi a lua droguri a variat de la 25.7 la până la 42,4%, iar în a patra zi - 5.6-27.8% [1].
descoperire de acid Nocturnal
Selectarea antisecretorii terapie individuala
În gastroenterologie moderne pentru tratamentul de droguri de ulcer peptic utilizat aproximativ 500 [30]. arată indirect că există o problemă de selectare a unui medicament specific (tratament specific), în fiecare caz în parte.
Procedând astfel cum sunt enumerate mai sus, unele caracteristici ale terapiei PPI (genetică, rezistență, descoperire nocturne de acid, etc.), se poate argumenta că unele dintre „cele mai moderne“ de droguri pentru tratamentul bolilor legate de acid nu există, numirea agenților antisecretorii ar trebui să fie în mod individual și corectate în timp util cu Având în vedere reacția la tratament și, dacă este necesar, trebuie să fie însoțită de selecție individuală de droguri și dozarea lor ore pH-metrie sau gastroscopy [1] [24].
Caracteristicile generale ale inhibitorilor pompei de protoni
Inhibitorii pompei de protoni au caracteristici comune pentru toate medicamentele [23]:
- mecanism de acțiune similar, elementul principal al cărui este de a bloca H + / K ± ATPase;
- absorbția rapidă în duoden și în alte părți ale intestinului subțire;
- Instabilitatea la efectele conținutului gastric acid;
- niveluri ridicate de activare într-un mediu acid;
- înjumătățire scurt (T1 / 2): nu mai mult de 1-1.7 ore (care ar putea fi ceva mai mare în insuficiența renală);
- crește eficiența medicamentelor instabile în mediu acid, datorită ridicării pH în stomac;
- riscul de complicații după tratamentul ITS la femeile gravide și la copiii născuți la ei;
- rezistență congenitală sau dobândită de droguri în părți (10%) pacienți;
- circa 3 - 10% din pacienți au anumite caracteristici genetice care afectează eficacitatea medicamentul, poluvydeleniya timp, rata metabolismului și altele. importante pentru caracteristicile de vindecare.
Contraindicații și restricții în aplicarea PIT
În general, contraindicații și limitări la utilizarea IPP sunt: hipersensibilitate la benzimidazol substituit (de fapt, la PPI), sarcina (în instrucțiunile pentru o parte din medicament conține formularea este permisă utilizarea, în cazul utilizării pentru gravide depășesc riscurile pentru mama si fat), alăptare, copil vârstă, unele CDI - boli hepatice. [31] contraindicatiile specifice și limitărilor privind utilizarea specificată în instrucțiunile atașate fiecărui preparat.
Absența în România permisiunea de a PPI sugari terapie
În România nu există nici o permisiune pentru a accepta IPP copii mici, în ciuda faptului că au trecut toate testele necesare în străinătate și aplicate în țările dezvoltate. Astfel doctorul, știind despre eficacitatea și siguranța lor, nu pot face numirea corespunzătoare, în caz contrar se încalcă legislația în vigoare. [32]
Pe termen lung sau la doze mari care primesc PPI creste riscul de fracturi osoase
Conform informațiilor FDA, atunci când se iau pentru un an PPI sau mai mult, sau la doze mari crește riscul de fracturi de sold. încheietura mâinii și a coloanei vertebrale. [33]
Prelungit sau doze mari de recepție PPI creste riscul de boli renale severe
Utilizarea pentru o perioadă lungă de timp ngibitorov pompei de protoni, așa cum sa dovedit, poate duce la leziuni renale grave, chiar si in cazul persoanelor care nu manifestă nici un semn de probleme renale au fost observate [34] [35].
Inhibitorii pompei de protoni și liste de clasificatori