Inhibitorii pompei de protoni (sinonime: inhibitori de pompă de protoni, inhibitori ai pompei de protoni, inhibitori ai pompei de protoni, blocanți ai pompei de protoni, blocanți ai H + / K + -ATPazei, blocante ale pompei de hidrogen, inhibitori ai pompei de protoni, PPIs etc.) - medicamente antisecretorii destinate pentru tratamentul bolilor legate de acid ale tractului gastrointestinal prin reducerea producției de acid clorhidric din cauza blocarea în celulele parietale ale mucoasei pompei de protoni gastrice - H + / K + -ATPaza.
Conform medicamentelor Anatomic terapeutic chimic Sistem de Clasificare moderne inhibitori (ATC) pompă de protoni (IPP) sunt incluse în secțiunea A 02B «medicamente antiulceroase și medicamente pentru tratamentul refluxului gastroesofagian“ în grupa A 02BC «inhibitori ai pompei de protoni“. Ea enumeră numele celor șapte inhibitori ai pompei de protoni generice internaționale (primele șase dintre ele sunt aprobate pentru utilizare în Statele Unite și România, a șaptea, deksrabeprazol în prezent nu are permisiunea de a utiliza):
Inhibitorii pompei de protoni în combinație cu antibiotice diferite sunt, de asemenea, plasate în grupa A 02BD «Combinații de medicamente pentru eradicarea Helicobacter pylori».
Inhibitorii pompei de protoni sunt în prezent recunoscute ca fiind cele mai eficiente medicamente, care suprima producția de acid clorhidric.
Inhibitorii pompei de protoni sunt utilizate pe scară largă în practica clinică în tratamentul bolilor legate de acid ale tractului gastrointestinal (inclusiv, dacă este necesar, eradicarea Helicobacter pylori), cum ar fi:
- boala de reflux gastroesofagian (GERD);
- un ulcer gastric și / sau ulcer duodenal;
- leziuni ale mucoasei gastrice provocate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;
- hemoragii gastro-intestinale de diferite origini
- kvadro- sau tripla terapie cu antibiotice.
Inhibitorii pompei de protoni sunt de asemenea prezentate, precum și pentru a preveni contactul cu conținutul de acid gastric in caile respiratorii in timpul anesteziei generale (sindromul Mendelson).
Inhibitorii pompei de protoni sunt disponibile sub formă de formulări, cum ar fi „tablete filmate“ „Capsule“, „Capsule enterice“ (PPI - cu excepția esomeprazol - destul de instabile la conținutul de acid al stomacului), precum și „liofilizat pentru soluție infuzie „“ pulbere pentru soluție perfuzabilă“. Formele parenterale pentru administrare intravenoasă, este indicat în special pentru tratamentul în cazurile în care administrarea orală este de pregătire complicată.
Punct de vedere chimic toți IPP sunt derivați de benzimidazol și au un miez molecular comun.
De fapt, ele diferă numai prin radicali chimici pe piridina si benzimidazol inele - care determină proprietățile lor individuale legate de durata perioadei latente, durata timpului de preparare, în special selective pH, interacțiunile cu alte medicamente luate concomitent, și altele
Esomeprazol, dekslansoprazol și deksarabeprazol sunt izomeri optici ai omeprazol, lansoprazol și respectiv rabeprazol. Prin aceste modificări au o activitate biologică mai mare.
Mecanismul de acțiune a diferitelor inhibitori ai pompei de protoni este aceeași și diferă, în principal, farmacocinetica si farmacodinamica lor.
Trebuie remarcat faptul că, deși toți inhibitorii de pompă de protoni și au același mecanism de acțiune, asigurând similaritatea efectelor lor clinice, cu toate acestea, fiecare dintre ele are o farmacocinetică special (vezi. Tabelul), care determină proprietățile lor individuale și pot servi ca bază de alegere atunci când numirea și desfășurarea tratamentului, deși este, în funcție de tipul de metabolism farmacocinetic, determinate genetic, de IPP și de concentrația acestora în sânge poate varia semnificativ de la diferiți pacienți.
Tabel. Farmacocinetica PPI
De exemplu, concentrația minimă inhibitorie pentru omeprazol este de 25-50 mg / l, lansoprazol - 0,78-6,25 mg / l, pantoprazolul - 128 mg / l.
Rezultatele studiilor comparative ar trebui să acorde o atenție la punctul în care omeprazolul și parametrii farmacocinetici esomeprazol au crescut în primele zile de tratament, și apoi ajunge la un platou, în timp ce lansoprazol, pantoprazol și rabeprazol ei nu se schimba, rămânând stabil.
Trebuie acordată atenție faptului că principalul factor determinant a ratei de dezvoltare a efectului IPP este biodisponibilitatea lor. De exemplu, sa demonstrat că biodisponibilitatea caracteristică a celei mai mici omeprazol (după 1 a primit este de 30-40% și crește până la 60-65% din doza a 7-a). În contrast, biodisponibilitatea lansoprazol doză deja de pornire este de 80-90%, - care provoaca un debut mai rapid de acțiune al acestui medicament.
Astfel, după cum sa menționat de către mulți cercetători în fazele incipiente ale terapiei, lansoprazol are unele avantaje în viteza de debut a efectului, care crește potențial complianța pacientului la tratament.
Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, așa cum este utilizat în prezent în practica clinică diferite medicamente PPI difera in viteza de debut a efectului clinic numai în primele zile de tratament, si la o saptamana 2-3 primi aceste distincții sunt pierdute.
Esențial pentru practica de moment este, de exemplu, și un moment care antiacide ca produsele alimentare nu afectează farmacocinetica pantoprazolului. Sucralfatul și aportul alimentar poate modifica absorbția lansoprazol. Farmacocinetica omeprazolului poate fi modificat ingestia de alimente, dar nu modificate antiacide lichide. De aceea, omeprazol și lansoprazol sunt de 30 de minute înainte de masă, în timp ce pantoprazol și rabeprazol - indiferent de masă.
Este stabilit că toate PPIs durata efectului antisecretor nu este corelată cu concentrația de medicament din plasma de sânge, și aria de sub curba concentrație-timp-concentrație (AUC), reflectând cantitatea de medicament a atins pompa de protoni. Studiile comparative au arătat că, după 1 care a primit toate ASC a fost PPI cea mai mare rată din pantoprazol. În esomeprazol ea a fost la, dar crescând treptat, al 7-lea recepția este oarecum superioară ASC a pantoprazol. ASC a omeprazolului a fost cea mai mică dintre toate PPI comparate.
Prin urmare, - Omeprazol trebuie utilizat de 2 ori pe zi - și medicamente cu ASC mai mare (pantoprazol și esomeprazol) este suficient pentru majoritatea pacienților care au luat o dată. Se remarcă faptul că, pentru unii pacienți de mai sus poate fi aplicată la lansoprazol și rabeprazol.
Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că semnificația clinică a acestui fapt vine în principal, de a primi diverse multiplicități de IPP și de dozare de frecventa a medicamentului, la rândul său este legat de problema de aderenta pacientului la tratament.
Dar, în același timp, trebuie totuși să se țină seama de faptul că există o variație considerabilă durata efectului antisecretor ca pentru o varietate de inhibitori ai pompei de protoni, în mod individual sau de la 1 până la 12 zile. Prin urmare, definiția regimul individual rata de recepție și doza pentru fiecare pacient trebuie să fie controlate individual vnutrizheludochnoyrN-metru.
O diferență importantă între diferite preparate de IPP este pH-ul lor selectivi. Este bine cunoscut faptul că acumularea și activarea selectivă rapidă a tuturor ITS apar doar într-un mediu acid. Rata de conversie a substanței active la un pH mai mare este dependentă de valorile pKa de azot în structura de piridină. Se constată că pentru p Ka pantoprazolului este de 3,0 la omeprazol, esomeprazol și lansoprazolul - 4 pentru rabeprazol - 4.9. Acest lucru înseamnă că, la un pH de 1,0-2,0 în lumenul tubulilor secretori unde toate PPIs acumulează selectiv, transformat rapid într-o sulfenamidă și sunt la fel de eficiente. La un pH mai mare incetineste PPIs de transformare: Activarea vitezei Pantoprazol scade de 2 ori la pH 3,0, omeprazol, esomeprazol și lansoprazolul - la pH 4,0 rabeprazol - la un pH de 4,9. Pantoprazolul substanțial nu este convertită în forma activă la pH 4,0 omeprazol, esomeprazol și lansoprazolul - la pH 5,0 rabeprazol chiar și atunci când are loc activarea. Astfel, pantoprazolul este cel mai pH și rabeprazol selectivi - cel IPP pH selectivi.
Prin urmare, sa ajuns la concluzia că este o acumulare selectivă în canaliculele secretorii ale celulei parietale p Ka IPP optim ar trebui să fie sub 4,5.
Ca inhibitori ai pompei de protoni contrast pH este selectivi de asemenea discutată ca un mecanism patogenetic de IPP efecte potențial adverse după utilizare prelungită. Astfel, descrie posibilitatea obstrucția vacuolare neutrofile H + -ATFazy, care pot crește susceptibilitatea pacientului la infecție. În special, în timpul tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni este descris un risc crescut de pneumoniei comunitare, - cu toate acestea, trebuie remarcat această complicație este cel mai probabil de a face cu un tratament pe termen lung, dar numai în perioada inițială de a primi PPI.
Acesta ar trebui să acorde, de asemenea, atenția asupra faptului că efectul terapeutic al PPI depinde în principal de viteza de eliminare a medicamentelor din organism. Metabolism permisă în România inhibitori ai pompei de protoni are loc în principal în ficat, la 9 Participarea CYP 2C, CYP 2C 19, CYP 2D 6 și CYP 3A 4 - izoenzime ale citocromului P 450. polimorfismul genei citocromului CYP 2C 19 este un factor determinant în viteza debutul și durata efectului antisecretor a inhibitorilor pompei de protoni la pacienții care sunt semnificativ diferite.
Sa constatat că, în prevalența populația românească de mutații ale genei CYP 2C 19 care codifică metabolismul PPI (homozigoți, mutații - metabolism rapid al PPI, heterozigote, o mutație, două mutații - un metabolism lent), pentru caucazieni constituie 50,6 %, 40,5% și 3,3%, pentru rasele mongoloide - 34,0%, 47,6% și 18,4%, respectiv. Astfel, se pare că de la 8.3 până la 20,5% dintre pacienți sunt rezistenți la ITS doză primită.
O excepție este rabeprazol, al cărui metabolism are loc fără participarea izoenzime CYP 2C 19 și CYP 3A 4 cu care este asociată, biodisponibilitatea aparent constantă după prima aplicare și cele mai mici interacțiuni cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul citocromului P 450 și cea mai mică dependența de polimorfism al genei ce codifică 2C izoenzimei 19, în comparație cu alți inhibitori ai pompei de protoni. Rabeprazol mai puțin decât alte medicamente afectează metabolismul (defalcare) ale altor medicamente.
Clearance-ul omeprazolului si esomeprazolului semnificativ mai mici decât alte PPIs, ceea ce determină o creștere a biodisponibilității stereoizomer omeprazol si esomeprazol.
Fenomene precum „rezistența la inhibitorii pompei de protoni“, „descoperire nocturne de acid“ etc. Apariția, la unii pacienți, nu pot fi cauzate numai de factori genetici, dar, de asemenea, alte caracteristici ale stării organismului.
Vorbind despre tratamentul de inhibitori ai pompei de protoni trebuie sa fie, desigur, menționăm problema securității cererii lor. Această problemă are două aspecte: siguranța inhibitorilor pompei de protoni ca o clasă și siguranța medicamentelor individuale.
Efectele secundare ale utilizării inhibitorilor pompei de protoni pot fi împărțite în două grupe: efectele secundare observate la cursuri scurte de tratament și care rezultă din administrarea cronică a acestor medicamente.
Profilul de siguranță al inhibitorilor pompei de protoni pentru scurt (până la 3 luni) cursuri de terapie este foarte mare. În cele mai multe cazuri, atunci când cursuri scurte de tratament sunt întâlnite efecte adverse asupra sistemului nervos central, cum ar fi dureri de cap, oboseală, amețeli, și prin tractul gastro-intestinal (diaree sau constipație). În cazuri rare, există reacții alergice (erupție cutanată, fenomen bronhospasm). Când omeprazol intravenos descris cazuri de deficiente de vedere si auz.
S-a constatat că pentru o lungă perioadă de timp (în special în câțiva ani) utilizarea continuă a blocanți ai pompei de protoni, - cum ar fi omeprazol, lansoprazol și pantoprazol, - hiperplazia celulelor enterohromafinnyh apare mucoasei sau progresia fenomene gastrice gastrită atrofică. Sa observat că riscul hiperplaziei nodulare a ECL celulelor este deosebit de ridicată în cazurile în care nivelul seric de gastrină mai mare de 500 pg / ml.
Aceste modificări sunt de obicei exprimate prin doze prelungite ridicate de IPP (cel puțin 40 mg de omeprazol, 80 mg de pantoprazol, 60 mg de lansoprazol). Utilizarea prelungită a dozelor mari a scăzut, de asemenea, nivelul de absorbtie a vitaminei B12.
Corectitudinea, trebuie remarcat faptul că, în practică, necesitatea de a primi întreținere pe termen lung de doze mari de inhibitori ai pompei de protoni are, în general numai la pacienții cu sindrom Zollinger-Ellison, și la pacienții cu erozive severă și esofagită ulcerativă. La încheierea Comitetului pentru produse medicamentoase din gastroenterologiiFDA (Food and Administration Drag. Statele Unite ale Americii), „... nu există nici o creștere semnificativă a riscului de gastrita atrofică, metaplazia intestinală și adenocarcinom gastric cu utilizarea indelungata a inhibitorilor pompei de protoni.“ Prin urmare, putem spune cu siguranță că, în general, aceste medicamente au un profil de siguranță bun.
O problemă importantă siguranța tratamentului este abilitatea de a schimba efectele drogurilor în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai pompei de protoni. Se constată că printre IPP pantoprazol are o afinitate foarte scăzută pentru citocromul P 450, pentru că, după un metabolism inițial în acest sistem biotransformări suplimentar este influențat sulfatransferazy citosol. Acest lucru explică de jos potențialele interacțiuni medicamentoase ale pantoprazol decât alte IPP. De aceea, se crede că utilizarea pantoprazolului mai sigur dacă este necesar, a primi mai multe pregătiri pentru tratamentul simultan al altor boli.
Punct separat trebuie remarcat faptul și reacții adverse la întreruperea tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni. De exemplu, mai multe studii au subliniat faptul că, după întreruperea tratamentului cu rabeprazol sindromului deconectat „revenire“ (Anulare), adică nu există nici o bruscă compensatorie creștere aciditate în stomac - secreția de acid clorhidric, după tratamentul cu IPP este redus lent (în decurs de 5-7 zile). „Sindromul de retragere“, este mai pronunțată la anularea esomeprazol, atribuită pacienților într-o doză de 40 mg.
Luând în considerare toate caracteristicile de mai sus ale diferitelor inhibitori ai pompei de protoni (in special metabolice legate de genetica, determină rezistență, posibilitatea de noapte „descoperire de acid“ et al.) Se poate trage concluzia că oricare dintre „cel mai bun“ preparat pentru tratamentul bolilor legate de acid Ea nu există. Prin urmare, pentru a evita eșecurile în tratamentul ITS, selectarea și desemnarea unui inhibitor al pompei de protoni trebuie să fie ajustat în mod individual și, în timp, luând în reacție considerare la tratament și, dacă este necesar, trebuie să fie însoțită de selecție individuală de droguri și dozarea lor ore pH-metru (pH zilnic - metri) sau gastroscopie.
Pe fondul diferitelor tratament pe termen lung cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina rezistența dobândită (secundar) la diferite PPI. O astfel de rezistență devine vizibil după un tratament pe termen lung cu același medicament atunci când eficacitatea acestuia cu utilizarea constantă timp de un an sau mai mult este redus în mod semnificativ, dar pacienții tratați transferul la alte PPI îmbunătăți starea lor.