Terapie antimicrobiană combinată [modifică]
Terapia antimicrobiană combinată este utilizată în conformitate cu indicații stricte. Atunci când alegeți o combinație de medicamente, este necesar să luați în considerare posibilele interacțiuni dintre ele care afectează atât microorganismul, cât și macroorganismul. Medicamentele care acționează pe diferite ținte pot spori sau pot slăbi activitatea reciprocă antimicrobiană. Efectul secundar al unei combinații de agenți antimicrobieni este alcătuit din efectele secundare ale medicamentelor individuale și uneori depășește suma simplă a efectelor lor secundare. De exemplu, vancomicina însăși nu are un efect pronunțat nefrotoxic, dar, conform unor rapoarte, agravează nefrotoxicitatea aminoglicozidelor (Farberand Moelle-ring, 1983).
Evaluarea interacțiunii agenților antimicrobieni [edit]
Există două modalități de evaluare a interacțiunii agenților antimicrobieni. În primul caz, microorganismele sunt însămânțate într-un mediu de cultură lichid conținând diferite combinații de serie de două diluții ale celor două preparate de testare și incubate timp de 18-24 h. MIC determinată a fiecărui antibiotic singur și în prezența unui alt medicament. Dacă MIC a unei combinații de antibiotice nu depășește 25% din MPC ale fiecărui medicament în parte, antibioticele acționează sinergic. Sinergia se poate datora sensibilității crescute a microorganismului una de alta sub acțiunea medicamentului. Dacă IPC combinație de antibiotice este de jumătate IPC fiecare dintre ele separat, ceea ce înseamnă că drogurile acționează în mod independent, și stivuire a acestora (efect aditiv). În cazul DMO combinații de antibiotice este mai mică decât IPC fiecare dintre ele în mod individual, medicamente acționează antagonic (adică, să reducă efectul reciproc). Atunci când se compară toate (și nu doar aceleași) diluții de două ori ale combinațiilor antibiotice pot fi construite în așa-numitul izobole (Fig. 43.2). Dacă antibioticele acționează sinergic izobole este o curbă concavă, în cazul în care aditivul - linie dreaptă dacă antagonistically - curba convexă. Pentru fiecare punct de izobolă, puteți calcula indicele IPC - suma concentrațiilor exprimate în fracțiuni ale IPC. Pentru doi agenți antimicrobieni A și B, se calculează după cum urmează:
Indicele IPC = IPC A în prezența B / IPAA + IPC B în prezența A / MIC
În cazul acțiunii aditive, indicele IPC este egal cu unul, cu sinergism mai mic de 1, cu un antagonism mai mare. Din păcate, cu ajutorul acestei metode, este imposibil să se detecteze un efect sinergic bactericid, deoarece nu este determinat MBC, ci IPC.
O altă modalitate de a evalua interacțiunea dintre medicamente este de a construi curbe care descriu dinamica morții microorganismelor. Cultură de microorganisme este incubată în prezența agenților antimicrobieni și a fiecăruia dintre preparate separat. Pentru a evalua numărul de microorganisme supraviețuitoare, acesta este înlocuit periodic. Sinergismul este indicat dacă numărul de bacterii dintr-un mediu care conține o combinație de medicamente este de cel puțin 100 de ori mai mic decât în mediul care conține cea mai activă dintre medicamente. Dacă numărul de bacterii diferă de mai puțin de 100 de ori, vorbește despre acțiuni indiferente. Dacă numărul de bacterii în prezența unei combinații de agenți antimicrobieni este mai mare decât în prezența celor mai activi dintre ei, medicamentele acționează în mod antagonic.
Figura 43.2. Evaluarea interacțiunii agenților antimicrobieni.
Indicatii pentru terapia antimicrobiana combinata [edit]
Alocarea mai multor medicamente antimicrobiene este justificată în următoarele cazuri: 1) pentru terapia empirica (patogen nu este cunoscut), 2) tratamentul infecțiilor mixte 3) dacă este necesar, pentru a spori efectul antimicrobian împotriva unui anumit agent patogen, 4), în scopul de a preveni rezistenta la medicamente.
Terapie empirică [edit]
Acesta este cel mai frecvent motiv pentru a prescrie o combinație de agenți antimicrobieni. Pentru a alege tratamentul corect, trebuie să cunoașteți caracteristicile infecției, agenții patogeni cele mai probabile și spectrele antimicrobiene de medicamente care pot fi utilizate în această situație. Dacă starea pacientului este severă, terapia antimicrobiană trebuie îndreptată împotriva tuturor agenților patogeni posibili. Pentru a face acest lucru, de multe ori trebuie să prescrieți mai multe medicamente. De exemplu, atunci când PAC este utilizat în asociere cu macrolide axetil: un prim activ împotriva bacteriilor gram-negative, acesta din urmă - în raport cu agenții patogeni pneumonie atipice, de exemplu, Mycoplasma pneumoniae. Dar un astfel de tratament nu ar trebui să fie prea lung. Nu este necesar dacă agentul cauzal este specificat sau sa constatat că nu există nicio infecție. Terapia combinată nu este ieftină, crește riscul de reacții adverse, promovează dezvoltarea superinfecțiunii și selecția tulpinilor rezistente la mai multe medicamente. Utilizarea inutilă a unei combinații de agenți antimicrobieni se datorează faptului că medicii se înceapă tratamentul până la prelevarea de probe de material de pe culturi sau primirea de date privind excitatorului și sensibilitatea acesteia nu se schimba regimul de tratament. Desigur, poate fi dificil să refuzi terapia care sa dovedit eficientă. Cu toate acestea, ar trebui să caute întotdeauna să prescrie un medicament cu spectru îngust mai mult de activitate și efecte secundare minime. Tratamentul infecțiilor mixte. Terapia antimicrobiană combinată este indicată pentru o infecție mixtă, agenții patogeni care sunt sensibili la diferiți agenți antimicrobieni. De exemplu, abcese ale organelor cavității abdominale, ficat și creier, precum și infecții genitale sunt adesea cauzate de microflorei aerobe și anaerobe mixte.
Îmbunătățirea efectelor agenților antimicrobieni [modifică]
Utilizarea combinată a mai multor agenți antimicrobieni poate spori semnificativ efectele acestora, deși avantajele tratamentului combinat față de monoterapie sunt dovedite doar pentru un număr mic de infecții.
In peniciline vitro acționează sinergie cu gentamicină și streptomicină sau împotriva viridans streptococi. In experimentele pe animale, combinarea acestor medicamente distrug rapid agenții patogeni în vegetații de pe supape comparativ cu o monoterapie cu penicilinele. Studiile clinice Submitted, in terapia endocarditei streptococice combinatie de doua saptamani este la fel de eficace ca peniciline monoterapie cu patru saptamani. Mai mult, peniciline și aminoglicozide manifestă un sinergism împotriva Staphylococcus aureus (atat in vitro, sau în modele animale in vivo). De exemplu, unii pacienți cu endocardită infecțioasă valva tricuspidă, cauzată de Staphylococcus aureus, eficiente de două săptămâni de terapie tobramicină sau gentamicină (în doze mici), în combinație cu nafcilina, cu toate că astfel de pacienți administrați în mod tipic nafcilina monoterapie, timp de 4-6 săptămâni (Chambers et al, 1988) .
sulfonamide sinergism și inhibitori de dihidrofolat reductază (de exemplu trimetoprim) cauzate de blocarea etapelor succesive ale sintezei acidului folic. Combinatie de droguri trimetoprim / sulfametoxazol este activ împotriva microorganismelor rezistente la sulfonamide. Este folosit cu succes în infecții ale tractului urinar, pneumonia cu Pneumocystis carinii, febra tifoidă, dizenterie, și că infecțiile cauzate de tulpini rezistente la ampicilină de Haemophilus influenzae.
Prevenirea rezistenței la medicamente [edit]
Terapia combinată previne selectarea tulpinilor rezistente la unul dintre medicamente. Dacă incidența mutanților rezistenți la un singur agent antimicrobian este, de exemplu, 10
7 și la altul - 10
6, probabilitatea apariției simultane a ambelor mutații este egală cu produsul acestor frecvențe, adică 10
Dezavantaje ale terapiei combinate [edita]
Acestea includ un risc crescut de efecte secundare, apariția tulpinilor rezistente la mai multe medicamente și costuri ridicate. În plus, după cum sa menționat deja, medicamentele bacteriostatice și bactericide pot acționa în mod antagonic. Semnificația clinică a antagonismului agenților antimicrobieni rămâne neclară. Deși în vitro se observă destul de des, cazurile de antagonizare in vivo sunt rare. Cel mai frapant exemplu de astfel de antagonism este tratamentul meningitei pneumococice.
În 1951 Lepper și Dowling remarcat faptul că tratamentul meningitei pneumococice, mortalitatea penicilină a fost de 21%, iar în timp numirea hportetratsiklina a crescut la 79% (Lepper și Dowling, 1951). Ulterior, datele au fost confirma celelalte cercetatorii au descoperit o crestere a mortalitatii meningitei bacteriene la copii 4.3-10.5% cu terapia combinată cu ampicilina, cloramfenicol, streptomicină și în comparație cu monoterapia cu ampicilină (Mathies la al. 1967).
Antagonismul apare numai atunci când ambele medicamente sunt active împotriva acestui microorganism, iar în cele mai multe cazuri, nu joacă nici un rol semnificativ. În ciuda faptului că combinația de medicamente bacteriostatic și bactericid oferă de obicei doar un efect bacteriostatic, tratamentul în cele mai multe cazuri, să fie încă un succes datorită acțiunii mecanismelor de apărare. Dacă aceste mecanisme nu funcționează și aveți nevoie pentru a vindeca infecții activitate bactericidă (de exemplu, meningita, endocardita, la pacienții neutropenici cu infecții cauzate de bacterii Gram-negative), eficacitatea terapiei antimicrobiene scade.