Deoarece mutația genetică, în comparație cu mutația cromozomală, afectează o mică parte a materialului genetic, purtătorul său cel mai adesea își păstrează funcția de reproducere. Prin urmare, bolile genetice moleculare pot fi transmise în generații și sunt ereditare.
Boala ereditară este o boală cauzată de o mutație (mai des o genă) în celula sexuală, care poate fi transmisă în generații.
Termenii care semnifică o astfel de patologie au, de obicei, terminații-pathia. fermentopatia, hemoglobinopatia, membranopatia, trombocitopatia și altele asemenea.
Transportatorul, care a primit o mutație genetică în moștenire, dezvoltă un lanț de tulburări moleculare, celulare și sistemice care reprezintă patogeneza bolii ereditare.
Tulburări la nivel molecular (biochimic). Mutația genei structurale conduce la o întrerupere a structurii moleculei de proteină, adică la secvența aminoacizilor din lanțurile polipeptidice ale proteinei fără a schimba numărul acestora. Mutația genei de reglare provoacă modificări ale cantității de proteine fără a schimba structura sa.
Consecințele biochimice ale mutației depind de funcția proteinei a cărei sinteză este perturbată.
Dacă este fermentopatie (enzimopatie). atunci o încălcare a activității chiar a unei enzime poate fi manifestată clinic prin demență, boli ale sistemului sanguin, sisteme endocrine și alte sisteme. Fermentopatia stă la baza multor boli, dar confirmarea biochimică este întotdeauna necesară pentru diagnosticarea lor. Deci, dacă sinteza enzimei este complet absentă, atunci această proteină (enzima) nu este detectată prin metode imunologice. Rata de sinteză a enzimelor poate fi afectată și apoi cantitatea sa va scădea. Deoarece sinteza unei molecule de proteine este predominant codificată nu de unul, ci de mai multe gene, încălcarea structurii unei anumite enzime este mai des determinată de o mutație a diferitelor gene.
Rezultatul unei defalcări în structura moleculei de enzimă poate fi o scădere a stabilității, proteolizei și distrugerii enzimei mutante.
Activitatea catalitică a enzimei poate fi scăzută sau absentă chiar și cu cantitatea normală. Acesta este rezultatul lipsei de activatori sau a excesului de inhibitori enzimatici, lipsa receptorilor, distrugerea topografiei distributiei enzimelor in celula, structura centrului catalitic. În ultimul caz, dacă locul enzimei, destinat interacțiunii sale cu alte molecule, este deteriorat, este afectată recunoașterea enzimei sau a afinității sale la substrat.
In activitatea enzimei homozigote recesive genei mutante redus drastic, uneori complet absentă în heterozigot - activitatea scade într-o măsură mai mică. În fermentopathy ultimul caz determinat doar în timpul încărcării hranei, factorii profesionali, factori sau droguri de mediu și se manifestă ca predispoziție moștenită a bolii (vezi. De mai jos).
De asemenea, este posibil să se mărească activitatea enzimei (în cazul inhibării inhibiției) și apoi poate să apară o sinteză necontrolată a produselor finale (de exemplu, cu guta).
Mai mult, în funcție de manifestările clinice enzimopatii reducerea sau creșterea activității enzimei este aparținând enzimopatii esențială pentru cai metabolice: anabolism sau catabolism.
În cazul creșterii activității enzimei anabolic stimulată sinteza produselor finale. In schimb, atunci când blocarea căilor anabolice deranjat beloksintetichesky proces, având ca rezultat acumularea de produs final și deficiența de substrat precursor (de exemplu, deficit hepatic de glicogen sintetaza determină o scădere a nivelului de glicogen în ficat și acumularea de glucoză în sânge).
Dacă luați în considerare faptul că corpul uman conține aproximativ 10 mii de enzime, atunci 200 de fermentopatii, care au fost deja descrise, sunt doar 2%. Aceasta înseamnă că cunoștințele noastre despre tulburările metabolice ereditare sunt inadecvate. Defectele căilor catabolice sunt mai bine studiate decât defectele anabolice. Poate că deficiența enzimelor principalelor căi anabolice conduce la moarte prematură.
Baza patogenetică a bolilor "mitocondriale" sunt tulburări în sistemul de fosforilare oxidativă.
Pentru aspectele topice ale acestei probleme sunt tulburările sistemului enzimatic repararea deteriorate sensibilitate condițional ADN la mutageni. Este dovedit faptul că patologia acestui sistem enzimatic particular - o verigă importantă în patogeneza creșterii maligne și a îmbătrânirii premature. La această patologie se referă sindrom spontan cromozomiale instabilitate, care se manifestă aberații cromozomiale brute și bine studiate în preparatele metafaza plăci de pacienți culturi de limfocite. In timp ce aceste încălcări sunt înregistrate în studiul de cultură de celule ale pacientului, în cazul stimulării fitogemagglyutininovoy in vitro, se crede că instabilitatea de cromozomi este observată in vivo. Un astfel de pacient este mai înclinat spre cancer.
În contextul subiectului trebuie remarcat faptul că cele mai multe dintre metabolismul substanțelor străine care pătrund în corp (alimente, medicamente și altele asemenea. D.) Sub controlul genetic al activității enzimei. Clivajul și transformarea acestor substanțe în organism poate fi anormal cu formarea intermediarilor toxici (astfel de substanțe, uneori intoleranță în mod eronat considerate alergie, dar nu se bazează mecanisme imune și fermentopathy). Acest grup de tulburări studiază ekogenetika. Acest lucru este valabil mai ales în ceea ce privește produsele farmaceutice, perioada de înjumătățire în organism sunt, de asemenea determinate de factori genetici și de 2,5% din populație este de trei ori mai mică decât valoarea medie. Timpul de înjumătățire plasmatică este diferită, astfel încât, în răspuns la aceeași doză de medicament la unii pacienți efectul terapeutic nu se poate manifesta, printre altele, și există efecte secundare dezvoltat complicații toxice (fenacetina cauza methemoglobinemie, captopril - agranulocitoză). Toate aceste probleme au identificat apariția unui anumit domeniu științific - farmacogeneticii.
Hemoglobinopatii - rezultatul mutațiilor genei responsabile pentru sinteza hemoglobinei, coagulopatie - genetic deficiență determinată a factorilor hemostazei, imunodeficiențe - tulburări determinate genetic ale răspunsului imun, membranopatiya - genetice molecule de proteine defect ale membranelor celulare (de exemplu, hipercolesterolemie monogenica, rezultată din perturbarea receptorilor lipoproteinelor cu densitate joasă , fibroza chistica, in care formarea frântă regulator transmembranara canal clorură, reglare transportul constituenților de ioni de clor prin membrana apicală a celulelor epiteliale).
Vitaminzavisimye boli ereditare - tulburări metabolice determinate genetic ale unei vitamine. Astfel, în cazul unui schimb de tiamina, piridoxina, ciancobalamina (vitamina B12), biotină (vitamina H), acid folic (vitamina B9) există disfuncții ale sistemului nervos, cu un calciferol deficit (vitamina D) - oase; lipsa de filohinonov (vitamine K), cianocobalamina duce la boli de sânge; pentru beriberi A și E membranopatii apar.
Deficientei determinate genetic a proteinelor de transport (transferina la deficit de - transportor de fier - dezvolta anemie deficit de fier), precum și molecule de hormoni peptidici (de exemplu, hipotiroidismul ca rezultat al sintezei inadecvate a hormonilor tiroidieni).
la nivel celular al violării în boli ereditare schimbare manifestă în forma și funcții ale celulei. Un exemplu poate fi serpo- și sfero- eritrocitele mishenevidnye care sunt formate de o anemie deficit ereditar. Thrombocytopathy - o încălcare a funcțiilor plachetare, fără a-și schimba numărul acestora. Descrise defecte ereditare în diferite părți ale celulelor și organitele - membrană (deficit de spectrina în membrana eritrocitelor cauzează o tulburare de elasticitate și transformării sale eritrocitelor în microspherocytes anemie hemolitică microspherocytic), granule specifice (din neutrofile), mesageri intracelulari (pentru pseudohypoparathyreosis) receptori (boala receptor, de exemplu o hipercolesterolemie monogenica, care rezultă din cauza patologiei receptorului endotelial vascular pentru lipoproteine cu densitate joasă, în care n endocitoză celulare Arushan și nu atinge viteza normală de excreție colesterolului din sânge).
Violațiile la nivelul întregului organism (adică manifestările fenotipice ale mutației) depind de natura tulburărilor metabolice, precum și de tipul celulelor a căror structură și funcție sunt încălcate.
anomalii genetice brute atât de mult modifica fenotipul că capacitatea de reproducere a purtătorilor de anomalii genetice se reduce sau dispare. Moartea se poate produce în purtător utero (ceea ce duce la pierderea sarcinii involuntare) și zygotes moarte înainte de implantare apare mai ales imperceptibil. Majoritatea embrionilor cu trisomie peste perechi 13 și 18 de cromozomi mor în stadiile incipiente de dezvoltare. În cazul în care mutația este compatibil cu existenta postnatala, dezvolta boala ca în purtătorul de anomalie genetică, și descendenți ai lui, menținând în același timp funcția de reproducere.
La nivel de populație, se acumulează gene mutante (încărcătura genetică a populației), dacă pacienții cu boli ereditare supraviețuiesc și recreează descendenții. Acest lucru se aplică în principal anomaliilor scheletice și dentare ale genei moleculare, precum și retardării mentale. Se crede că aproape fiecare persoană este heterozygos pentru mai multe gene care sunt letale în starea homozigotă a genei. Există mutații nocive noi în populație sub influența radiațiilor ionizante, alți factori mutageni de mediu. Teoretic, există un nivel critic de încărcare genetică ca mecanism de degenerare a populației. Un rol important în acumularea de gene mutante joaca un înrudire de părinți (ei au crescut probabilitatea de a avea aceeași genă recesivă patologice în stare heterozigotă). Unele boli ereditare sunt descrise numai în populații de dimensiuni mici (izolate).
Dezvoltarea bolilor genetice depinde de moștenirea tip, adică. E. Are semnificația orice formă a genei (dominantă sau recesivă) a suferit mutații, dacă există o mutație a 23-pereche (sex) cromozom, genă sau un grup este determinată patologie.
Boala cu mostenire dominanta. Mutația genelor dominante se manifestă atât în stare homo- și heterozigotă. Supraviețui și moștenesc purtătorii patologia dominantă a genelor mutante care nu perturbă semnificativ viabilitatea și nu interferează cu proliferarea și, prin urmare, puțin supuse selecției naturale. mutații genetice dominante duce la o fenotipuri bine-cunoscute. Este cel mai frecvent anomalii ale scheletului: polydactyl (Figura 4.) Korotkopalost, fuziune sau curbura degetelor, anomaliile dinților (de exemplu, absența incisivii laterali), precum și hipermetropie, miopia, astigmatismul, otoscleroza, ahondroplazia (nanismul și structura corpului disproporționat).
Prin autozomal dominant cataracta congenitala moștenită, rinichi polichistic, unele forme de atrofie musculară, coreea Huntington, progresive (modificări degenerative ale celulelor nervoase din ganglionii bazali), polipoza multiplă a colonului (tinde spre malignitate), neurofibromatoza (boala Recklinghausen). Cele mai multe dintre aceste boli grave este rezultatul unei mutații de novo la părinți, care au această patologie este absent. bolile monogenice cu o dominanță parțială (incompletă) definită în homo- și heterozigoți, dar este cel mai sever în homozygotes.
Boli cu un tip de moștenire recesivă. În cazul în care gena mutantă este recesiva, boala se dezvoltă numai în gena homozigot, adică. E. În cazul în care copilul primește de gene anormale de la ambii părinți, care, fiind purtători trăsătură heterozigoți rămân sănătoși. Deci, sunt fermentopatie moștenită. Același grup de boli includ mușchiul congenital surd, retinita pigmentară, microcefalia.
Boli legate de cromozomul sexual. Dezvoltarea bolii în purtătorii genelor mutante în cromozomul X sau Y depinde de sexul pacientului. Mutația în cromozomul Y se transmite de-a lungul liniei de sex masculin, indiferent dacă gena dominantă este recesivă. Dacă mutația a avut loc într-o genă localizată în cromozomul X, atunci contează dacă este dominantă sau recesivă. Dacă este dominant (de exemplu, o genă rahitism hypophosphatemic, care este refractar la tratamentul cu vitamina D2), patologia manifestată atât la bărbați cât și femei gena heterozigota. Dacă este recesiv (hemofilie A, daltonism, glaucom juvenil, orbire de noapte - nici o viziune amurg), bolnavi poate doar bărbații, deoarece acestea au un X-cromozom. Deoarece femeile sunt purtătorii celor doi cromozomi X, ei vor rămâne sănătoși și, în același timp, transmite gena pentru copii de sex masculin (femeile pot dezvolta doar în cazul genei mutante homozigot, care este rar), cu gena mutantă heterozigot.
boala „mitocondrială“ asociat cu o mutatie a ADN-ului mitocondrial gasit numai la femei, cu toate că această patologie nu este legată de X-nucleare cromozomi. Faptul este că zigotul devine mitocondriile din ouă. Aceasta determină tipul matern de moștenire.
Boli cu un tip de moștenire poligenă. Deoarece cele mai multe caracteristici în organism sunt determinate nu de unul, ci de mai multe gene, dintre care unele pot fi dominante și recesive, autozomal și legate sex, provoacă dezvoltarea bolilor cu modul de moștenire poligenică. Pentru unele boli astfel de gene precis definite (astfel încât dezvoltarea de guta este determinata de doua gene localizate pe cromozomul X, este determinată de tendința de a genelor alcoolism și alcool dehidrogenază enzimelor opioide).