Factorii care duc la imunodeficiența HIV
1. Procese potențial interesate. În diferite secțiuni ale acestei cărți, a fost comparat impactul potențial al virușilor R5 comparativ cu virușii X4 asupra cursului clinic al infecției cu HIV. Cu toate acestea, este necesar să se acorde atenție faptului că patogeneza poate fi mai dependentă de proprietățile populației virale decât de izolatul individual HIV.
Studiile privind poliovirusurile ARN virale au arătat că un grup de viruși cu secvențe nucleotidice similare (adică cvasi-specii) are o posibilitate mai mare de dezvoltare și adaptare evolutivă în noile condiții de mediu. Astfel, studiile izolate individuale HIV nu ne permit să tragem concluziile corecte privind patogeneza procesului infecțios in vivo.
Procesele care conduc la suprimarea răspunsului imun la HIV. care este exprimată în moartea celulelor CD4 + și pierderea activității celulelor CD8 +, nu a fost încă descrisă clar. Cel mai probabil, moartea celulelor CD4 + este asociată cu acțiunea a numeroși factori și nu există un factor dominant, care este principalul motiv pentru reducerea numărului acestora.
Unele studii au sugerat că este necesar să se ia în considerare efectul potențial al infecției directe a celulelor CD4 + HIV, afectarea echilibrului imunologic și reacțiile citotoxice ale celulelor CD8 +. Unele studii precoce au arătat o actualizare rapidă a celulelor CD4 + infectate cu HIV. Acest lucru nu este în concordanță cu convingerile moderne că astfel de celule pot trăi mai mult.
În prezent, cu toate acestea, sa dovedit că infecția este supusă mai mare număr de limfocite CD4 + decat se credea anterior, astfel încât o parte a CD4 + celulele p decese pot fi atribuite la efectele directe ale HIV, în ciuda faptului că doar un număr mic de celule activitatea de replicare a virusului este suficient de mare pentru a cauza moartea celulelor. Mai mult, concentrația de CD4 + celule sanguine periferice, care este un marker de progresie a bolii, nu poate reflecta CD4 + distrugerea intensiva celulelor p care apare atunci cand infectia cu HIV la nivelul tractului gastro-intestinal.
Un alt motiv pentru reducerea activității funcționale a CD4 + celule p poate fi o creștere a exprimării CTLA-4 molecula pe CD4 + celulele p în infecția cu HIV (cel mai probabil datorită activării imunității), care este capabil să reducă numărul de celule și anergie. In celulele infectate cu virus nepogibshih poate fi perturbată activitatea funcțională, inclusiv capacitatea de a produce citokine (de exemplu, IL-2) necesare pentru funcția imună normală.
HIV-1SF2 (O) izolat în stadiul incipient al infecției se replică lent și formează titruri scăzute în cultura de celule T HUT 78.
În contrast, HIV-1SF13 (D) izolat de la un pacient cu SIDA se înmulțește rapid și este prezent în titruri înalte în aceeași cultură celulară.
Aceste și alte diferențe biologice între cele două izolate ale virusului sunt utilizate pentru a subdiviza virușii în cultură în tulpini nevirulente și virulente,
și, de asemenea, pe creștere lentă / cu titru scăzut și tulpini cu creștere rapidă / de titru ridicat.
Unele studii indică faptul că, atunci când activitatea celulelor CD8 + este suprimată în legătură cu HIV, pot fi restaurate rate de replicare ridicate și afectări ale funcției imune, ducând la moartea celulelor CD4 +. Raportul dintre producția de citokine de tip 1 și 2 poate afecta numărul de celule CD4 +, fenotipul dominant al virusului și răspunsul imun. Dezvoltarea citokinelor de tip 1 este observată pe fundalul unui număr mare de celule CD4 +, a prezenței virusului R5 și a unui răspuns mediat de celule CD8 + pronunțate.
Un raport înalt de IL-2 la IL-10 a fost demonstrat la pacienții cu un prognostic bun. Predominanța răspunsurilor imune de tip 2 este asociată cu progresia bolii. În cazul răspunsurilor HIV non-citotoxice CD8 +, producerea IL-2 joacă un rol foarte important. Astfel, intensificarea reacțiilor de tip 1 poate contribui la combaterea infecției cu HIV.
Acestea pot fi cauza principală a activării imunității și distrugerii celulelor CD4 + prin apoptoză. Hiperactivarea reacțiilor CTL la persoanele infectate cu HIV poate provoca, de asemenea, tulburări de imunitate, care au ca rezultat dezvoltarea SIDA. Reacțiile CTL pot duce la distrugerea celulelor care prezintă antigen (APC) și pot suprima activitatea normală a imunității celulare necesare pentru a menține o stare asimptomatică. Infiltrarea ganglionilor limfatici CTL, observată în infecția HIV, poate provoca distrugerea acestui țesut in vivo. Procese similare, care afectează în special maduva osoasă și timusul, pot afecta numărul de alte celule ale sistemului imunitar și funcțiile lor.
În cele din urmă, în cazul răspunsurilor imune celulare, unele pot reacționa CTLs împotriva celulelor B care produc anticorpi neutralizanți, așa cum este cazul atunci când o infecție cu virus al virusului coriomeningitei limfocitara (LCMV) la șoareci. Infectarea celulelor B rezultate LCMV noncitopatici în distrugerea celulelor imune și dezvoltarea infecției persistente cu aceste tulpini ale virusului. Un mecanism similar poate exista pentru virusul fenotipului R5. De exemplu, un pacient infectat poate fi dezvoltat anticorpi neutralizanți împotriva virusului X4, conducând la pornirea producerea virusului R5 la scurt timp după seroconversie.
Motive posibile pentru reducerea numărului de celule CD4 + și reducerea activității acestora.
a) Influența directă a virusului.
• Infecția directă a celulelor CD4 +
• Infecția directă a celulelor CD4 + în tractul digestiv
• Moartea celulelor progenitoare (de exemplu, în timus) din cauza infecției
• Distrugerea stromei organelor hematopoietice necesare pentru menținerea hemopoiezei
• Creșterea expresiei CTLA-4 pe celule CD4 +
b) Influența indirectă a infecției cu HIV.
• Tulburare de echilibru a citokinelor: scăderea producției de IL-2 și IL-10 (răspunsuri imune de tip 2)
• AZKTS; distrugerea celulelor CB4 + care transportă gp120
• Activitatea CTL împotriva celulelor CD4 + normale, celulelor APC și B
• Producția de autoanticorpi
• Activarea imunității: apoptoza celulelor
• infecții oportuniste ale măduvei osoase (de exemplu, CMV sau Mycobacterium avium-M, intracellulare)
• Infiltrarea tumorilor
• Efectul mielotoxic al medicamentelor
• Lipsa nutrienților
La acest pacient, o scădere a activității celulelor CD8 +, reflectată în capacitatea de suprimare a replicării virale (axa y, stânga) a apărut mai devreme decât moartea celulelor CD4 + (axa y, dreapta).
Producerea virusului (^) a fost reluată după o scădere a activității antivirale a celulelor CD8 +.
2. Participarea imunodeficienței la patogeneza HIV. Concluzia generală este că suprimarea replicării HIV în gazdă este cel mai important factor pentru prevenirea progresiei bolii. Suprimarea netsitopatogennyh ambele tulpini (care poate provoca o distrugere lenta a CD4 + celulele p din cauza efectelor indirecte) și virusurile cu proprietăți de virulență mai pronunțate (care provoaca distrugerea celulelor directe si progresia rapida a bolii) depinde de reacțiile mediate de celule antivirale exprimate. Opresiunea unor astfel de reacții, aparent, este principala cauză a progresiei bolii.
Foarte important, menținerea unei astfel de activități antivirale asociată cu efectul de citokine (de exemplu, IL-2) produs de celulele de bază susceptibile la infecția cu HIV, adică limfocite CD4 +. Aceste caracteristici ale infecției cu HIV indică faptul că pentru controlul infecției cu HIV de la sistemele de aparare ale organismului trebuie să fie echilibru în sistemul imunitar asociat cu menținerea unui nivel suficient de activitate atât a CD4 + -, si CD8 + celulele p. Acest răspuns antiviral CD8 + netoxic celulele p incetarea IL-2 sau antivirale CD8 + factor celule p (CAF) poate duce la virusul „latent“ de stat și progresia bolii.
Menținerea unei stadii asimptomatice a infecției. pare să depindă de producția adecvată de citokine de tip 1, în special IL-2, care sunt necesare pentru activitatea normală antivirală a limfocitelor CD8 + de către celulele CD4 +. Celulele CD8 + asigură suprimarea replicării atât a tulpinilor virulente cât și a celor nevirulente ale virusului HIV și, astfel, asigură funcționarea normală a celulelor CD4 + și menținerea unui curs asimptomatic de infecție. Inhibarea unei astfel de activități antivirale a celulelor CD8 + ca rezultat al producției reduse de citokine de tip 1 poate duce la activarea HIV de la o stare relativ latentă și progresia bolii.
Motivul pentru scăderea producției de IL-2 nu este cunoscut. Deoarece APC, în special celulele dendritice, joacă un rol important în inducerea și menținerea reacțiilor limfocitelor CD4 + și CD8 +, acest lucru poate fi asociat cu funcțiile afectate ale celulelor de acest tip.
Unele studii au arătat că co-stimularea CD8 + celule p sau co-cultură cu celule dendritice mature prin interacțiunea CD28-B7 este un răspuns antiviral eficient CD8 + celule Th.
Nu este cunoscută semnificația reacțiilor imunității umorale în prevenirea dezvoltării imunodeficienței și progresia bolii. Dezvoltarea infecției HIV este însoțită de o scădere a numărului de celule B de memorie. La testarea tulpinilor autologe, s-a arătat că anticorpii neutralizanți pot fi produși pe toată durata infecției, deși în mod obișnuit în cantități mici, și împotriva virușilor care circulă anterior în organismul gazdă.
Rolul acestor anticorpi, aparent, este cel mai semnificativ în stadiile incipiente ale infecției cu HIV. atunci când neutralizarea virusului și distrugerea celulelor infectate cu virus prin intermediul mecanismelor AZQC pot preveni în mod eficient răspândirea virusului în organismul gazdă. Ulterior, răspunsurile imune umorale nu par să participe la protecția împotriva HIV și pot avea un efect negativ prin AZKTS sau prin producerea de anticorpi amplificatori.
Astfel, etapele de dezvoltare a infecției HIV și progresia bolii depind de mulți factori. Fiecare dintre ele este discutată în detaliu în această carte. Principalul factor care a exercitat de către organismul gazdă sunt caracteristici genetice ereditare ale organismului, care este definită ca sensibilitatea celulelor la replicarea HIV si eficacitatea antivirala a răspunsului imun celular. Varsta tanara este, de asemenea, un factor favorabil, cel mai probabil datorita unui raspuns imun mai puternic.
În acest model, celulele CD4 + neinfectate sau fără virusuri sunt prezente în cantități suficiente pentru a produce interleukina-2 (IL-2),
care susține producerea de factor antiviral CD8 + -celular (CAF).
La rândul său, CAF inhibă producția de HIV și previne moartea celulelor CD4 + și o scădere a activității lor.
Etapele infectării cu HIV și patogeneza bolii.
• Atașarea virusului la receptorii celulei, fuziunea și intrarea în nucleocapsidul celular
• Replicarea virusului în celule (influența factorilor intracelulari)
• Infecție acută cu un virus care se răspândește predominant în țesuturile limfoide (în special în tractul GI) și în celulele mononucleare din sângele periferic
• Replicarea virusului sub controlul răspunsului imun celular (reacția antivirală a celulelor CD8 +)
• Prevalența reacțiilor de tip 1 care sporesc răspunsul imun mediat de celule
• Majoritatea celulelor infectate cu virus devin latente
• scăderea progresivă a activității celulelor CD4 + și a numărului acestora (efectul tulpinilor non-citopatogene ale HIV care au o afinitate pentru macrofage)
• Comutarea producției de citokine de la tipul 1 la tipul 2 (efect direct al HIV?)
• Inhibarea reacțiilor antivirale ale celulelor CD8 +
• Izolarea unui virus infecțios și creșterea numărului de celule infectate cu virus (în țesutul limfoid și sângele periferic)
• Replicare virală crescută
• Apariția izolatelor citopatice
• Decesul suplimentar al celulelor CD4 + și scăderea activității acestora
• Simptomele și dezvoltarea SIDA
care promovează producerea de factor antiviral CD8 + -celular (CAF).
CAF inhibă eliberarea de HIV prin celule CD4 +.
Dacă, sub influența oricărui factor inhibitor, producția de IL-2 de către celulele CD4 + se oprește (calea 1)
sau producerea de CAF de către celule CD8 + va înceta (calea 2), va apărea activarea producției HIV.
Ca rezultat, există o creștere a producției de expresie a interleukinei-2 (IL-2) și a receptorului IL-2 (IL-2R).
În cazul infecției cu HIV, această activare suplimentară poate duce la o creștere a răspunsurilor imunitare antivirale ne-citotoxice din celulele CD8 + și la producerea de CAF și,
prin urmare, pentru a limita replicarea virusului.
