Chimie și Tehnologie Chimică
În multe cazuri, stereoizomerii prezintă activități biologice foarte diferite. În cei 60 de ani pe piata farmaceutica din Germania, un nou talidomida hipnotic, mai târziu a dobândit notorietate. Medicamentul, în plus față de pilulele principale de dormit. a avut un puternic efect teratogen. a cauzat o dezvoltare anormală a fătului la femeile gravide. Un studiu mai detaliat a aratat ca a celor doi enantiomeri, făcând thalidomida comercial racemic teratogen posedat numai (5) izomerului și forma (R) a avut un efect soporific. [C.313]
Când se discută despre importanța purității chirale a medicamentelor, nu se poate menționa cel mai tipic exemplu de preparare a talidomidei. Acest medicament a fost dezvoltat în FRG la mijlocul anilor 1950 ca un sedativ (sedativ) în timpul sarcinii. Cu toate acestea, în 1961 au existat primele rapoarte de probleme serioase asociate cu utilizarea sa. Au fost observate numeroase cazuri de naștere a copiilor cu defecte de urgență la femeile care au luat talidomidă. [C.207]
In 1979, chimiștii germani divizat enantiomeri ai thalidomidei și au arătat că caracteristicile negative, are doar 5 - (-) - enantiomer. Ar putea fi încurajate să utilizeze mai curat / -enantiomerul, dar în 1984 sa arătat că ambii enantiomeri interconvert rapid la pH fiziologic. [C.207]
Gradul de culpabilitate al producătorului de talidomidă rămâne nerezolvat în instanțele de judecată. Ea a decis să ofere victimelor sprijin financiar fără nici o instanță bazată pe principii morale. Care ar putea fi decizia unei instanțe care nu dispune de dispozițiile legislative corespunzătoare, este dificil de prevăzut, deși această problemă a fost discutată în multe țări. [C.116]
Pentru a studia proprietățile toxice ale unei substanțe medicamentoase potențiale, cea mai gravă atenție este acum plătită. Acest lucru se extinde foarte mult durata de viață a creării medicamentului în laborator pentru producția de masă, și începe aplicația (7-10 ani). Pentru a avea nevoie de o înăsprire bruscă a cerințelor pentru un studiu detaliat al potențialele efecte secundare ale medicamentelor venit la sfârșitul anilor 1960, când a fost descoperit că utilizarea de somnifere numite „talidomida“ la femeile gravide a fost dus la nașterea copiilor cu corpuri urâte. Acest medicament a venit imediat sub interdicție, iar studiul a aratat ca in continuare sa talidomida a fost folosit ca un racemat, și anume amestecurile a doi enantiomeri optic activi. din care (+) - B-enantiomer posedă acțiune sedativă și non-toxice, și ei (-) - 8-formă care provoacă teratogenicitatea (malformații congenitale) [C.11]
Thalidomida a fost percepută ca un medicament sigur și bine tolerat. și, fără îndoială, mulți pacienți l-au preferat față de alte pilule de somn, dar toată demnitatea lui nu putea justifica probabilitatea riscului. legate de aplicarea sa. [C.115]
Dintre medicamentele hipnotice merită menționată și talidomida sau un contaminant, notoriu pentru terato- [c.312]
Situația cu medicamente pentru anumite boli, cu toate acestea, este atât de critică încât chiar și după descoperirea tuturor proprietăților negative ale thalidomida, medicamentul recomandat pentru a trata forma cea mai severă de lepră. [C.207]
Thalidomida (un medicament care are un efect calmant și hipnotic, notoriu pentru faptul că a cauzat deformare fetală la femeile gravide) are o structură [c.882]
Numeroase medicamente sunt compuși racemici sintetici. obținute în sinteză, și în această formă sunt utilizate. În multe cazuri, acest lucru nu cauzează nicio complicație, totuși este posibilă și o situație în care unul dintre cei doi enantiomeri este o componentă nedorită. Un exemplu tragic al acestui tip este utilizarea talidomidei sedative și hipnotice (Figura 1.5). A primit shi- [c.15]
Structura enantiomerilor de talidomidă. [C.15]
Teratogenul este orice compus care provoacă un fel de tulburare în celulele somatice ale embrionului în curs de dezvoltare. (În cazul în care nu va fi afectat celulele generative. Afectati numai corpul embrionului, dar nu și descendenții săi.) Consecințele tragice ale utilizării talidomidă (1960-1962.) Au arătat cât de periculos poate fi o introducere la practica unui nou medicament cu suficiente proprietăți teratogene dovedite. De aceea majoritatea drogurilor sunt acum. precum și aditivii alimentari, cosmetice etc., este testat pentru proprietăți teratogene. Deși aceasta este o problemă destul de complexă, consecințele periculoase s-au dovedit strict numai în cazul animalelor mici. sulfonamidă ar trebui atribuită teratogenilor. Rolul teratogeni rămâne neclar numărul lor includ, de asemenea, penicilina, vitaminele A, D și E, SOA, nicotină și săruri de mercur. [C.355]
Evaluarea comparativă retrospectivă a 46 de istorii de caz a arătat că 41 de femei au luat talidomida între 4 și 9-a săptămână de sarcină, și de 300 de femei care au dat naștere la copii sănătoși, nici unul dintre ei a luat droguri în această perioadă. [C.115]
În Anglia, cazul talidomidei a fost serios studiat de medici și oameni de știință. Siguranța medicamentelor a fost decis că de acum înainte nici un medicament nou poate fi aprobat pentru utilizare până la un grup de experți, care sunt independente de industria farmaceutică. nu va decide asupra valorii sale terapeutice și nu va permite aplicarea sa sub controlul legii. [C.116]
În perioada 1960-1961 gg. sa constatat că, datorită utilizării prelungite a talidomidei, a hipotiroidismului și a nevrită periferică, se dezvoltă. Restricții recente au condus la utilizarea de droguri în Europa, la fel ca în Statele Unite, nu a fost aprobat pentru utilizare de către Oficiul de Food and Drug Administration. Ulterior, au fost raportate decese și producția sa a fost întreruptă. Cu toate acestea, unii copii după administrarea de talidomidă gravide s-au născut în Statele Unite, deoarece medicamentul a fost testat în această țară în 1270 a fost numit medici 20771 pacienți, inclusiv cel puțin 207 de femei gravide. Cazuri talidomidovoy cont focomelia, de asemenea, în Austria, Belgia, Brazilia, Canada, Germania de Est, Egipt, Israel, Liban, Peru, Suedia, Elveția, cu toate că nu toate aceste țări, a fost permis în mod oficial. [C.115]
Vestea tragediei cu talidomide sa răspândit atât de repede încât multe femei care au luat drogul au aflat despre risc înainte de a avea un copil. Desigur, nu toate femeile care au luat talidomida în timpul perioadei critice (de la 37 mii la 45-a zi de la începutul ultimei perioade menstruale), copiii născuți cu această frecvență boala de defecte fetale. aparent, nu depășește 20%. [C.116]
Realizați sinteza talidomidei a cărei utilizare în anii 60 de către femeile însărcinate a provocat nașterea unor ciudatenii și cripți [c.716]
Peroxizi organici, etilenimine, cloroetilamine, etc. Radiații ionizante Thalidomide [c.255]
Mai jos este o sinteză a talidomidei, a unui tranchilizant și a unei pilule de dormit, a cărei utilizare în anii 1960 a fost cauza nașterii ciudatenilor și a criptelor. Scrieți mecanismul reacțiilor de sinteză. [C.156]
Examinarea de problemele FDA de reabilitare a talidomidei este chiar mai interesant faptul că, în mod ironic, este această organizație în 1961 a jucat un rol decisiv în eliminarea sa de pe piața farmaceutică mondială. În anii următori, există dovezi utilitatea talidomida in lupus eritem nodos, precum și date cu privire la posibila potențial terapeutic în cașexie și ulcere aftoase cauzate de SIDA, cancer, respingerea transplantului, precum și o serie de alte boli și condiții. În Statele Unite, mulți pacienți cu SIDA folosesc deja acest medicament. [C.99]
În curând a început să primească rapoarte despre nașterea tuturor copiilor noi cu Focomelia. Și în ciuda faptului că studiile retrospective nu au furnizat dovezi absolut concludente unei cauzalitate talidomida relație de patologie, o decizie a fost făcută cu privire la interzicerea sa, cu atât mai mult că medicamentul nu a fost vital. Au fost organizate studii preliminare în grupurile de observație din clinicile de femei. Cel mai rău lucru sa întâmplat. Un nou instrument a devenit cauza tragediei teribile a lui Soma în timpul scurtei istorii a terapiei moderne de medicamente științifice. Mulți copii născuți cu focomelia. au murit, dar mulți trăiesc cu deformații ale membrelor. ochi, auricule. inimii, sistemelor gastro-intestinale și urinare. [C.115]
Thalidomida din Republica Federală Germania a fost folosită încă din 1956 sub numele de kontergana. și în Anglia din 1958 sub numele de distal. A fost folosit ca sedativ și hipnotic. Principalul avantaj al medicamentului a fost că, în timpul unei supradoze, nu a provocat o comă, posibil datorită faptului că eliminarea sa a fost echilibrată cu absorbția. Forma de dozaj lichid nu a avut o astfel de demnitate. Forma de dozare solidă nu cauzează nu a putut fi stabilită intoxicație și doza letală în interiorul atunci când se utilizează medicamentul la animale. [C.115]
În 1977, cererile pentru o investigație oficială publică a tragediei cu talidomide au continuat să fie auzite în Anglia. Problema a fost rezolvată în acest fel. că victimele talidomide au primit sume importante de la societatea care le-a vândut. Este puțin probabil ca instanța oficială ar putea acorda mai mult, chiar și în cazul în cazul în care producătorul poate fi acuzat de neglijență gravă, cu atât mai mult, deoarece rezultatul a fost în această situație este imprevizibil, [c.116]
La crearea de noi medicamente. Având centre chirale, trebuie avut în vedere că diferiți enantiomeri pot avea efecte biotice diferite și chiar opuse. Exemplul de mai sus citat are talidomidă (-1 -) - I izomer care este un tranchilizant bun și sedativ, și (-) - 8-enantiomer dovedit teratogen (a se vedea secțiunea 1.2 ..). [C.20]
Din moment ce cromoforii neconjugați pot fi considerați ca aditivi, spectrele UV ale moleculelor complexe pot fi uneori prezise folosind compușii modeli - structuri mai simple care conțin aceleași cromofre. De exemplu, talidomida (agent calmant) poate fi reprezentată ca o combinație a doi cromofori simpli. [C.535]
Dați o diagramă a sintezei sale din amoniac, acid glutamic (Tabelul 37.1, p. 1038) și anhidrida ftalică. Indicație în care fiecare dintre aceste unități structurale este localizată în talidomidă) [c.882]
Dioxinul care, ca urmare a accidentului din Seveso, a devenit cunoscut în întreaga lume, este conținut în cantități mici ca un produs secundar dificil de separat în preparatele 2,4,5-T (acid triclorfenoxiacetic). 2,4,5-T este folosit în mai multe țări ca un erbicid și a fost folosit de americani în Vietnam ca defoliant. Dioxinul este probabil cel mai mortal dintre toate otrăvurile create vreodată de om. Dacă 100 de grame au intrat în sistemul de alimentare cu apă potabilă din New York, acest lucru ar fi suficient pentru a distruge întreaga populație de 8 milioane din oraș. Peste 5 tone de dioxină au fost pulverizate peste Vietnam. Dioxinul este de un milion de ori mai toxic pentru făt decât talidomida. În plus, are proprietăți carcinogene. [C.99]
Agrochimice în mediu (1979) - [c.216]