G. Kobrinsky, doctor în medicină
Se știe că bolile nu afectează întregul corp, ci se dezvoltă în organe și țesuturi separate. De exemplu, cu cancer, principalele evenimente apar la locul tumorii, cu infarct miocardic - în muschiul inimii, cu dizenterie - în intestin. Prin urmare, tratamentul va fi mai rapid și mai reușit dacă medicamentele vor acționa direct în sursa bolii. Acest lucru este deosebit de important în cazurile în care este necesar să se trateze preparate foarte toxice care tratează bine boala, dar în același timp afectează grav alte sisteme ale corpului. Adesea, acest lucru face necesară abandonarea utilizării unor astfel de substanțe și utilizarea unor metode mai puțin eficiente.
Cu toate acestea, nu este ușor să se creeze concentrația corectă de substanțe medicinale în zonele afectate, fără a afecta celelalte. La urma urmei, medicamentele, indiferent de modul în care sunt administrate, diferă în tot corpul mai mult sau mai puțin uniform. Și pentru a le aduce în locurile potrivite, a concluzionat medicii, este nevoie de un fel de transportator, care să-i poată livra acolo. În ultimii ani, s-au făcut multe încercări pentru a rezolva această problemă, au fost încercați mulți compuși și sa dovedit că cei mai buni purtători de medicamente sunt lipozomi.
Lipozomii pot fi un singur strat (diametru 250, 300 angstromi) și multistrat (5,50 micrometri). Nuantele umflate - localizarea apei, stratul lipidic bimolecular al luminii, "cozile" moleculelor sale constitutive sunt inversate în interiorul stratului.
Ce calități ale lipozomilor le oferă avantaje față de alți purtători de medicamente? Mai întâi, aceasta este o afinitate cu membranele celulare naturale în ceea ce privește compoziția chimică. Se știe că lipidele care alcătuiesc membranele ocupă 20 până la 80% din masa lor. Prin urmare, prin selectarea corectă a componentelor lipozomilor, administrarea lor în organism nu provoacă reacții negative.
A doua proprietate importantă a lipozomilor este universalitatea. Datorită naturii semi-sintetice, dimensiunile, caracteristicile și compoziția suprafeței pot fi foarte variate. Acest lucru permite lipozomilor să transfere o gamă largă de substanțe farmacologic active: agenți antitumorali și antimicrobieni, hormoni, enzime, vaccinuri, precum și surse suplimentare de energie pentru celulă, material genetic.
În al treilea rând, lipozomii sunt relativ ușor de a descompune în organism pentru a elibera o substanță livrată, dar în calea lipozomii înșiși lipsite de proprietăți de antigen, port de încredere și încărcătura sa de contact cu sistemul imunitar și, prin urmare, nu provoacă reacții de protecție și alergice.
Un rol important îl are și natura interacțiunii lipozomilor cu celulele. Poate lua mai multe forme: cel mai simplu - lipozomii sunt adsorbiți (atașați) la suprafața celulei. Cazul se poate termina acolo și poate merge mai departe: celula va absorbi lipozomul (acest proces de "ingestie" se numește endocitoză) și, împreună cu el, substanțele pe care le-a furnizat vor intra în celulă. În cele din urmă, lipozomii se pot îmbina cu membranele celulare și pot deveni parte din ele. În acest caz, proprietățile membranelor celulare se pot schimba: de exemplu, viscozitatea și permeabilitatea lor, mărimea încărcăturii electrice. Poate, de asemenea, să crească sau să scadă numărul de canale care trec prin membrane. Astfel, datorită lipozomilor, apare un nou mod de a viza celula, care poate fi numită "inginerie membranară".
Forme de interacțiune a lipozomilor cu membrana celulară: lipozomilor poate crește permeabilitatea membranei - pentru a determina formarea de canale suplimentare (I); poate atașa membrana - adsorbită (II); o formă importantă de interacțiune este absorbția lipozomului de către celulă, în acest caz substanța adusă de lipozom cade direct în celula (III); uneori membrana celulară și lipidele de schimb lipozomic (IV), iar în alte cazuri, membranele și celulele lipozomilor se îmbină (V).
Ca purtători ai medicamentelor lipozomale, cele mai utilizate pe scară largă în oncologia experimentală. Concluzia este că există un număr de medicamente care sunt foarte eficiente în distrugerea celulelor maligne sau în inhibarea creșterii lor. Cu toate acestea, aplicarea lor în scopuri terapeutice nu este întotdeauna posibilă din cauza toxicității lor ridicate sau a solubilității scăzute în apă. Folosind lipozomi, aceste dificultăți pot fi depășite. Astfel, într-un șoarece de laborator au fost administrate prin lipozomi, leucemie, preparate și fi amestecate fost observată întârzierea creșterii numărului de celule maligne. Alți cercetători încărcate lipozomi antraciclina: aceste substanțe sunt active împotriva unei game largi de tumori maligne, dar extrem de toxice pentru alte tesuturi, in special a mușchiului cardiac, - și efectele adverse ale acestor compuși este micșorată în mod semnificativ, care, ca urmare poate crește semnificativ doza lor.
Lipozomii pot fi utilizați, de asemenea, pentru combaterea bolilor infecțioase. Datele experimentale privind tratamentul leishmaniasisului, o boală larg răspândită în țările sudice, unde aproximativ 100 de milioane de oameni suferă de diferitele sale forme, sunt foarte indicative în acest sens. Boala afectează ficatul, splina, măduva osoasă.
Leishmaniasisul obișnuit este tratat cu medicamente antimoniu, care sunt foarte toxice. Dar când au intrat animalele experimentale folosind lipozomi, apoi au început să suprime multiplicarea agenților patogeni din celulele hepatice este de sute de ori mai eficient decât de obicei, iar efectele toxice asupra inimii și rinichilor a scăzut în mod semnificativ, ceea ce a permis creșterea dozei de medicament. Rezultate similare s-au obținut în tratamentul bolilor fungice similare cu leishmaniasis - criptococcoză și histoplasmoză.
Atunci când microorganismele - patogeni „ascunse“ in interiorul celulelor, astfel, acestea sunt protejate atât de sistemul imunitar (anticorpi), și acțiunea medicamentelor. Se întâmplă că macrofagele, după captarea bacteriilor patogene, nu le pot digera. În toate aceste cazuri, boala devine prelungită, curs cronic, iar apoi este necesar ca remediile poate pătrunde în celulele infectate, iar concentrația dorită a tratamentului. Rezultatele experimentelor unui grup de cercetători americani care au lucrat cu macrofage de șoareci infectați cu febra tifoidă bacterii de șoarece, au arătat că lipozomului și este mult creșterea eficacității tratamentului: au adus macrofage cefalotin antibiotice, iar numărul de bacterii în interiorul celulelor a scăzut mult mai mult decât în prelucrarea acelorași celule antibiotic pur. În același timp, a fost posibilă obținerea unei concentrații foarte mari în interiorul celulelor, adică exact unde s-au localizat agenții patogeni.
Alți cercetători, folosind antibioticul gentamicină, înveliți în lipozomi, au obținut aceleași rezultate împotriva agenților patogeni de bruceloză, cu experimente efectuate atât pe culturi de celule, cât și pe animale de cobai.
Astfel, lipozomii ajută la menținerea unui nivel înalt de concentrare a medicamentelor în sânge și celule mai lungi și, de asemenea, le ajută să pătrundă în zone unde nu pot obține fără lipozomi.
Forme de interacțiune a lipozomilor cu celule despre care am vorbit la început, în mare parte datorită capacității lor de a depăși unele dintre barierele anatomice ale corpului, în special pereții tractului gastro-intestinal. Acest fapt, oamenii de știință au încercat să folosească pentru tratamentul diabetului zaharat, de exemplu, a încercat să injecteze insulina în lipozomi prin gura. Faptul este că insulina este administrată pacienților cu ajutorul injecțiilor, care, desigur, este neplăcută și incomodă. In tablete, insulina este ineficient, deoarece a distrus în tractul gastro-intestinal inainte de a ajunge „la locul de muncă“ - în sânge. Vor ajuta la lipozomi?
Experimentele au fost efectuate pe șobolani, care anterior a indus în mod artificial diabet, și sa constatat că introducerea insulinei în lipozomi a determinat o scădere a zahărului din sânge la animale, deoarece lipozomi protejează hormonul de distrugere prin tractul digestiv. În prezent, cercetarea în această direcție continuă. Scopul lor este de a realiza posibilitatea de tratare a diabetului zaharat prin introducerea de insulină prin gură, care va fi un mare cadou pentru pacienții cu această boală gravă.
Au fost făcute și alte încercări de introducere a altor substanțe prin această metodă. Nu au fost întotdeauna de succes, dar, în unele cazuri, sa obținut un succes fără îndoială. Astfel, în experimentele pe animale, a fost posibil să se introducă activatori ai producției de interferon în lipozomi prin tractul gastrointestinal, care distruge trombi teritina, vitamina K și alte substanțe. Acest mod de introducere a unui număr de medicamente în organism este foarte promițător, în special în cazurile în care injecțiile lor sunt mai puțin de dorit sau chiar imposibile. Dar nu este încă clar de ce unele substanțe din lipozomi trec prin peretele intestinului, în timp ce altele nu pot face acest lucru. Mecanismul acestui fenomen este în prezent studiat.
Utilizarea lipozomilor pentru obținerea unor medicamente precise și direcționate are totuși anumite limitări. Faptul este că, după ingerarea de cele mai multe lipozomului absorbite de celulele sistemului reticuloendotelial, constând în principal din macrofage, sunt capabile să absoarbă din sânge și de a distruge substanțele străine (digest) de necesitatea de a menține constanța mediului intern. Cea mai mare acumulare a acestor celule este în ficat, splină, măduvă osoasă, ganglioni limfatici și fluxul sanguin. Prin urmare, în cazul în care scopul introducerii lipozomilor constă în contactul lor cu celulele sistemului reticuloendotelial, problema cu greu apare: pentru a obține lipozomi (agenți cauzatori de boli infecțioase, tratamentul pe care le-am vorbit mai sus, se găsesc în aceste celule). Dacă este necesar ca lipozomii să transmită conținutul lor în alte locuri, atunci este mai dificil să se realizeze acest lucru.
Cu toate acestea, studiile efectuate în ultimii ani ne permit să sperăm că acest obstacol poate fi în principiu eludat. Deci, a fost pus următorul experiment. Tumorile tratate de șoareci, localizate în picioarele drepte ale animalelor. Pentru lipozomi care conțin medicament împotriva cancerului nu a fost capturat de macrofage, sa decis ultimul bloc: animalele au fost primele lipozomi goale, și o oră mai târziu - lipozomi care conțin indiu radioactiv. Și sa dovedit că concentrația sa în celulele tumorale a crescut cu 50% comparativ cu animalele de control, care nu au efectuat blocade.
În cadrul Centrului de Cercetare Cardiovasculară din cadrul Uniunii, în laboratorul V.P. Torchilina a efectuat transportul direct al lipozomilor în zona de infarct miocardic experimental. Au făcut acest lucru cu anticorpi la miozină, o proteină din mușchiul inimii, au fost atașați chimic pe suprafața lipozomilor. Lipozomii s-au acumulat atât în zona infarctului, cât și în țesutul cardiac normal (adică în cazul în care a fost miozină), deși o parte semnificativă a acestora încă se localizează în celulele hepatice.
De asemenea, sa constatat că este foarte eficient să se injecteze lipozomii direct în sânge, să zicem printr-o venă. În acest caz, ficatul și splina primesc lipozomi de mai multe ori mai mult decât atunci când sunt administrați prin peritoneu și mai ales sub piele.
Astfel, combinând metodele de administrare, se poate spera pentru un tratament de succes cu lipozomi și acele boli care au o legătură foarte mică cu celulele sistemului reticuloendotelial.
Studii recente au stabilit că sistemul macrofag joacă un rol important în protejarea organismului de diferite infecții și tumori. Macrofagele pot distruge atât celulele tumorale, cât și celulele afectate de viruși, fără a afecta celulele normale, sănătoase. Dar toate aceste macrofage se fac numai în starea activată. Și activă limfocitele lor, care secretă în acest scop substanțe speciale - limfokine.
Pe lângă limfokine, macrofagele pot fi de asemenea activate de alte substanțe, în special micobacterii, la care apar bacilii tuberculari. De mult timp a fost cunoscut faptul că aceste microorganisme, într-un amestec cu antigene, pot spori răspunsul imun. Pe baza acestei proprietăți, s-au preparat preparate care sporesc răspunsul imun și se numesc adjuvanți. O substanță de natură peptidă, așa-numita dipeptidă muramil, sa dovedit a fi începutul proprietăților adjuvante ale micobacteriilor. El, ca și limfokinele, a găsit capacitatea de a activa macrofagele.
Oamenii de stiinta au incercat sa foloseasca aceste substante pentru a trata tumorile si bolile infectioase. Cu toate acestea, eficacitatea lor nu a fost mare, deoarece acestea sunt doar 1. 2 ore întârziere în organism. Rezultatele au fost mai bune dacă activatorii au fost administrați frecvent și în doze mari. Cu toate acestea, au existat efecte secundare nedorite asupra organismului și, în plus, medicamentele au necesitat prea mult.
O schimbare bruscă spre cea mai bună a fost observată în 1981, când sa constatat că capacitatea limfokinelor și a diuretei muramilului de a activa macrofagele crește semnificativ dacă aceste substanțe sunt introduse în lipozomi. În acest caz, se observă o creștere a duratei acțiunii lor, uneori până la câteva zile. De asemenea, este important ca ei să poată reduce dozele de mai multe ori fără a sacrifica eficacitatea. Este interesant de observat că ambele medicamente, închise în aceleași lipozomi, s-au activat reciproc în timpul activării.
Muramilpeptidul din lipozomi a fost, de asemenea, foarte eficace împotriva virusului herpesului și în combinație cu un medicament cum ar fi glucantina, și împotriva leishmaniozelor deja menționate.
Eficacitatea utilizării lipozomilor ca purtători de medicamente depinde în mare măsură de posibilitatea de a-și menține integritatea după introducerea în organism. Faptul este că lipozomii au un "dusman" foarte serios - ser de sânge. Se compune din lipoproteine - proteine complexe care conțin lipide. Prin schimbarea lipidelor cu lipide, lipoproteinele contribuie la distrugerea lipozomilor și la scurgerea conținutului lor. Totuși, au fost deja găsite metode care fac posibilă creșterea stabilității lipozomilor la acțiunea lipoproteinelor. De exemplu, introducerea lipozomilor în colesterol ajută. Există și alte opțiuni pentru schimbarea compoziției lipozomilor, permițându-le să se protejeze cu succes de distrugerea prin ser.
Astfel, în utilizarea practică a lipozomilor, se deschid perspective bune. În plus față de medicină, ele pot fi utile în agricultură, deja găsesc aplicații în ingineria genetică: cu ajutorul lor este posibilă introducerea mai eficientă a informațiilor genetice în celule decât în mod obișnuit.
Desigur, nu trebuie să credem că pot începe astăzi studii clinice largi ale lipozomilor. Pentru aceasta, o serie de alte probleme trebuie rezolvate. Una dintre ele este o metodă de administrare a lipozomilor. Deci, este greu de recomandat administrarea intravenoasă, deși foarte eficientă, deoarece există un pericol de înfundare a vaselor (embolie). Mai puțin frică îi determină pe aceștia administrarea intramusculară și subcutanată, în special - în cavitatea bucală, din cauza celor de mai sus, este clar că, în unele cazuri, lipozomi cu substante pot trece prin care sunt prinse de pereții tractului gastrointestinal. O astfel de metodă de administrare a lipozomilor organismului pare a fi inofensivă.
Sterilizarea lipozomilor este o problemă serioasă. Până în prezent, cel mai acceptabil mod de a lua în considerare este sterilizarea lipozomilor cu ajutorul unor astfel de filtre, porii cărora le permit doar moleculele de lipide să treacă și să inhibe microorganismele.
Depozitarea lipozomilor după preparare este de asemenea foarte importantă. În timp ce sunt mici. Dar, aparent, această problemă va fi rezolvată în curând, deoarece sa găsit o metodă de uscare a lipozomilor congelați anterior. Astfel de lipozomi uscați care conțin substanțe medicinale pot fi depozitați mult timp: luni și ani. Pentru utilizarea lor, este suficient să se adauge la acestea volumul de apă care a fost îndepărtat în timpul uscării.
H. Kobrin, MD Lipozomii, sau vezicule lipidice, sunt cunoscute pentru o lungă perioadă de timp, și sunt familiarizați cu, probabil, pentru toată lumea: ele sunt foarte asemănătoare cu acele picături de grăsime care se încadrează în apă, dar este, desigur, asemănarea este pur superficială. Bineînțeles, cei de aici