Terapia biologică: realitatea și perspectivele
Sfârșitul secolului XX. a fost marcată de progrese semnificative în tratamentul bolilor reumatice. Studiul mecanismelor-cheie ale inflamației autoimune, căutarea de noi obiective promițătoare pentru terapia antireumatică a dus la crearea unei clase fundamentale noi de agenți biologici antiinflamatori. Prezentul, trecutul și viitorul terapiei biologice sunt comunicate de către directorul adjunct pentru activitatea științifică a FNBU "NIIR im. VA Nasonovoy »RAMS dms Dmitri Evgenievich Karateev.
- Dmitry Evgenievich, cum a apărut ideea de a crea preparate biologice pregătite genetic? Care a fost baza terapiei biologice?
Este important de observat că termenul preparate biologice preparate genetic (GIBP) este utilizat numai în Rusia. În Occident, din punct de vedere istoric, numele de modificatori ai răspunsului biologic (modificatori ai răspunsului biologic) sau într-o formă redusă - medicamente biologice, medicamente biologice (medicamente biologice). Principala diferență constă în faptul că în versiunea rusă există o indicație a modului de producție. Acest lucru este foarte important, deoarece termenul biologic poate fi aplicat oricărui obiect de origine biologică (inclusiv suplimente alimentare, medicamente care conțin bacterii etc.).
GIBP sunt molecule biologic active din ingineria genetică (de exemplu, anticorpi), a căror acțiune este îndreptată împotriva unor structuri specifice implicate în interacțiuni complexe asociate cu activarea celulelor imune. GIBP se referă la terapia orientată spre medicamente care indică principalele mecanisme de dezvoltare a bolii.
Ideea că anticorpii pot fi folosiți în scopuri medicinale a existat de la descoperirea lor la sfârșitul secolului XIX - începutul secolului XX. Un exemplu de astfel de utilizare este antisera la veninul de șarpe, care, după cum știm, a ajutat la salvarea unui număr mare de vieți. Când a devenit cunoscut faptul că există un număr de celule imune care produc proteine implicate în procesul de inflamație cronică în artrita reumatoidă (RA) și alte boli, sa încercat să se creeze medicamente care afectează aceste celule imune sau regulatori inflamatorii. Astfel de lucrări au fost efectuate în anii 1960. în secolul trecut, dar, din păcate, din cauza nivelului scăzut al tehnologiei, nu au avut succes. Medicamentele au fost foarte alergene, au un efect nespecific și ar putea avea un efect toxic.
- Ce sa schimbat de atunci în tratamentul pacienților cu reumatism?
- Preparate biologice au fost create în principal pentru tratamentul RA, deoarece aceasta este o boală comună și gravă. Înainte de debutul lor, boala a fost bine controlată la cel mult 20-30% dintre pacienți. Astăzi, situația sa schimbat dramatic: aproximativ 70-80% dintre pacienți pot obține un control bun al bolilor, iar în jumătate din cazuri - și remisia clinică. Acest lucru a fost posibil printr-o varietate de motive - în primul rând, din cauza unei schimbări în strategia de tratament, dar, de asemenea, că pentru tratamentul pacienților rezistenți care nu răspund la terapia standard, au existat medicamente de rezervă, care au un mecanism de acțiune complet diferit și, de regulă, au mai mult efect rapid.
- Ce grupuri de preparate biologice există?
- În prezent, în Federația Rusă au fost înregistrate 8 preparate pentru tratamentul RA. Ele diferă în structura chimică, mecanismul de acțiune și viteza de apariție a efectului. Cel mai frecvent grup - inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF): infliximab, adalimumab, etanercept, pegol certolizumab si cel mai nou printre ei - golimumab. Medicamente cu diferite mecanisme de acțiune: rituximab, care se referă la terapia Antiva-celulă și a fost proiectat inițial pentru tratamentul limfoamelor; limfocitele T abatacept blocant costimulation (molecula de reglementare este de a interfera cu activarea limfocitelor T) și tocilizumab - anticorpi la interleukina-6 receptor care este o citokină importantă, responsabilă pentru răspunsul inflamator sistemic în RA. În plus față de aceste medicamente, există încă un număr mare de GIBP neregistrat care se află în diferite stadii ale studiilor clinice.
Mecanismele de acțiune a tuturor preparatelor biologice sunt asociate cu întreruperea legăturii specifice în transmiterea de informații în sistemul imunitar, care se realizează în activarea celulelor imune, sinoviocitelor. În același timp, apare activarea osteoclastelor, dezvoltarea osteoporozei locale și, ulterior, distrugerea articulației. În plus, celulele endoteliale vasculare sunt activate, ceea ce duce la germinarea rețelei capilare în cartilaj și la distrugerea țesutului cartilajului și a osului (neoangiogeneza). Formate așa-numitele. pannus este un țesut conjunctiv agresiv, asemănător tumorii, care conține fibroblaste, care distruge suprafața articulației și conduce la dezvoltarea de anchiloză.
- Și eficacitatea produselor biologice?
- În general, eficacitatea medicamentelor biologice cu terapie pe termen lung de la un an la doi ani este aproximativ aceeași. Totul depinde de răspunsul individual la terapie. În prezent, activitatea activă este în curs de desfășurare pentru a căuta markeri biologici, care va determina care medicamente pacientul respectiv va răspunde mai bine.
Inhibitorii TNF sunt bine stabilite în tratamentul a trei stări patologice: RA, spondiloartrita (spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, etc.) și bolile inflamatorii ale intestinului, cum ar fi boala Crohn, colita ulceroasa. Aceste boli au mecanisme patogenetice comune și, în toate cazurile, joacă un rol important pentru TNF. În acest caz, există o specificitate de acțiune al medicamentelor - cum ar fi etanercept, care funcționează bine cu RA, cu spondilită anchilozantă și artrita psoriazică, este ineficienta in boala inflamatorie a intestinului. Toți inhibitorii de TNF sunt caracterizați printr-un debut foarte rapid al efectului clinic, adesea după prima injecție. Efectul se dezvoltă literalmente timp de câteva zile, la unii pacienți chiar și pentru câteva ore, iar în viitor crește. La un număr semnificativ de pacienți, terapia cu inhibitori ai TNF face posibilă obținerea unei remiteri clinice. Rezultatul tratamentului depinde de stadiul bolii: începe tratamentul mai devreme, cu atât eficacitatea acestuia este mai mare.
Este important de observat că inhibitorii TNF au un efect pronunțat asupra distrugerii articulației și nu depind în mod direct de răspunsul clinic. Chiar dacă pacientul are o reacție inflamatorie, inhibarea distrugerii persistă, deoarece acționează pe legături diferite de patogeneză.
Rituximab acționează încet, efectul se dezvoltă în 2 - 3 luni. dar poate persista până la un an sau mai mult, până la recuperarea populației de limfocite B. Abatacept și tocilizumab în rata de realizare a efectului ocupă o poziție intermediară între inhibitorii TNF și rituximab. Dacă evaluăm rezultatele terapiei pe termen mediu (de la 6 la 24 de luni), acestea sunt aproximativ aceleași pentru toate GIBP.
Eficacitatea terapiei depinde, de asemenea, de grupul farmacologic. Majoritatea IGPF sunt anticorpi monoclonali care sunt produse prin culturi de celule, și etanercept și abatacept - molecule hibride. Diferențele se văd cel mai bine cu exemplul de etanercept. Este un receptor solubil care imită procesul natural de legare a citokinelor la receptor. Are un plus semnificativ în comparație cu anticorpii monoclonali clasici, cum ar fi infliximab sau adalimumab: are o imunogenitate mai mică. Pentru infliximab sau adalimumab se caracterizează prin dezvoltarea insuficientei secundare a unui număr mare de pacienți, care este asociat cu dezvoltarea de anticorpi la medicament, care se leagă de centrul activ al moleculei și nu este doar mai rapid retragerea medicamentului din fluxul sanguin, dar, de asemenea, bloca efectul terapeutic. Pentru etanerceptul, care este o moleculă artificială, se produc anticorpi la cel mult 5% dintre pacienți.
- Cât de sigur este tratamentul cu produse biologice?
- Depinde de mecanismul medicamentului. Toate GIBP sunt preparate de tip imunosupresor, prin urmare, pentru acestea creșterea frecvenței infecțiilor este de mai multe ori, inclusiv cele grave. Dar spectrul lor este oarecum diferit. Inhibitorii TNF blochează selectiv formarea de granuloame și cresc riscul de infectare cu tuberculoză. În tratamentul cu tocilizumab, abatacept, procesele infecțioase nespecifice sunt mai frecvente. Abatacept, datorită efectului său imunomodulator ușor, este asociat cu un risc mai scăzut de a dezvolta infecții decât alte GIBP, dar riscul este totuși ridicat. În ceea ce privește etanerceptul, incidența infecției cu tuberculoză este oarecum mai mică, conform unor studii de înregistrare, deși nu toate studiile confirmă acest lucru. În ceea ce privește riscul de cancer, atunci, conform unui număr mare de meta-analize, acesta nu crește semnificativ, cu excepția anumitor forme, cum ar fi cancerul de piele non-melanom. Dar trebuie să spun că toate bolile autoimune sunt asociate cu un risc crescut de cancer.
- Ce oportunități pentru depășirea acestor riscuri există?
- trebuie sa fie testati pentru tuberculoza, dar dificultatea constă în faptul că în tratamentul inhibitorilor de TNF sunt mult mai frecvente decât în populație, există tuberculoza extrapulmonară. Măsurile de prevenire pentru alte infecții sunt slab dezvoltate, rolul principal fiind acordat vaccinării. De exemplu, recomandări pentru tratamentul cu inhibitori de TNF includ efectueaza in prezent pacient inainte de initierea tratamentului cu vaccin vaccin pneumococic, vaccinul gripal, un vaccin impotriva herpes zoster. Trebuie avut în vedere că, deoarece aceasta este o terapie imunosupresoare, vaccinarea cu vaccinuri vii este contraindicată.
- Terapia biologică este indicată pacienților severe care nu răspund la tratamentul cu medicamente standard. Multe copii au fost sparte pe tema dacă să înceapă imediat terapia cu GIBP. Aici trebuie să țineți cont de o serie de factori - riscul de infecții, alte reacții adverse (imunogenitate, inducerea reacțiilor alergice), precum și costul ridicat al terapiei biologice. În general, alegerea unui medicament cu o boală atât de gravă ca RA este întotdeauna un echilibru între eficiență și siguranță. Prin urmare, astăzi strategia principală de tratament pentru RA - tratamentul la țintă - recomandă numirea unei terapii standard timp de 3-6 luni. apoi, în funcție de răspunsul la tratament, se ia decizia dacă pacientul are nevoie de terapie biologică. Este important ca agenții biologici să aibă o eficacitate maximă în combinație cu terapia standard, în principal cu metotrexat. Prin urmare, toate schemele majore includ o combinație de metotrexat și un preparat biologic. Monoterapia cu preparate biologice se efectuează numai în cazurile în care o persoană nu tolerează medicamentele sintetice, de exemplu, din cauza unei reacții toxice din rinichi și ficat. Dar acești pacienți sunt puțini, nu mai mult de 5-10%.
- În ce direcție, după părerea dvs., se va dezvolta terapia biologică?
În prezent, un număr de medicamente noi, cum ar fi inhibitorii interleukinei-17, sunt supuși unor studii clinice. Cel mai probabil, în următorii 4-5 ani, vor fi înregistrate medicamente noi, dar nu ne așteptăm la o astfel de progres descris în trecut de inhibitorii TNF. În prezent, se caută noi obiective sau substanțe care pot afecta mai eficient obiectivele deja cunoscute.
Intervievat de Lyudmila Golovina