Un copil cu sindrom Kriegler-Nyyar de tip I
Pacienții cu condiții hiperbilirubinemice funcționale pentru o lungă perioadă de timp (conform datelor noastre, de la 6 luni la 3 ani sau mai mult) sunt observate cu diagnostice inițial eronate.
Este cunoscut faptul că sindromul icterul la copii statele reprezentate de masă. Și dacă hemolitic, hepatice și mai puțin frecvente în copilărie, mecanică (chirurgical = subhepatic) icter sunt pediatri bine-cunoscute și sunt incluse în diagnosticul diferențial, așa numitele forme familiale (sindroame giperbilirubinemicheskie funcționale) sunt adesea descrise în cazuistica secțiunea [3, 4]. Dar, după cum incidența modificărilor structurale sindroamelor ereditare prim-plan. Pacienții cu stări giperbilirubinemicheskimi funcționale, în special pentru copii, pentru o lungă perioadă de timp (conform datelor noastre, de la 6 luni. Până la 3 ani sau mai mult) sunt observate cu diagnostice eronate originale (hepatită și așa mai departe. N.). Între timp, amintiți-vă despre boala - ceea ce înseamnă că 50% din diagnosticarea acestuia.
În acest sens, am decis să generalizăm datele din literatură și rezultatele propriilor noastre observații.
Conform momentului manifestării și severității manifestărilor, unul dintre primele locuri este ocupat de sindromul Kriegler-Nayyar [1].
Sindromul Crigler - Najjar tip I - congenital icter non-hemolitic familiala cu kernicterus prin absenta completa a uridin-difosfat-glyukoroniltransferazy (UDFGT) cu funcții hepatice normale și nici semne de hemoliza sau de conflict Rh.
Patogeneza bolii este lipsa unei scăderi accentuate a activității sau UDFGT [6], rezultând astfel o creștere semnificativ nivelurile serice ale liposolubil bilirubină neconjugată. Acesta se leaga de albumina diffuses prin placentare și sânge-creier bariere (acesta din urmă - doar la nou-nascuti). Legarea (un fel de tampon, capacitatea compensatorie) scade și albumină, respectiv pentru sindromul clinic se deteriorează hipoalbuminemia, acidoza, creșterea concentrației de materii organice heparină atribuire ionilor, salicilați, sulfonamide, utilizarea de acizi grași liberi. Penetrarea nelegat, bilirubinei neconjugate in celule si mitocondrii care conduc la blocarea fosforilare reacții de oxidare, în special în hipotalamus, nucleul caudat, nucleele subcorticale, cerebelul.
Frecvența dintre bilirubinemia funcțională congenitală este în primul rând sindromul Gilbert. Experiența noastră în clinicile pediatrice și terapeutice multidisciplinare a arătat că, în fiecare dintre acestea, aproximativ 10-20 de cazuri de sindrom sunt detectate în decurs de un an.
Din punct de vedere clinic, există icter. Bilirubina neconjugată poate ajunge la o concentrație de 400-450 mg / l. Dovalinogenul fecal nu depășește 100 mg / l. Kernicterus bilirubină encefalopatia se manifesta ca hipotensiune arterială, letargie, și o depresie ascuțită sau chiar lipsa de supt reflex, malnutriție neurogenă și metabolice, Opistotonus, spasticitate. Utilizarea fenobarbital sau glutetemida - inductori ai enzimelor microzomale - nu au nici un rezultataov pozitiv. teste funcționale hepatice (selecție de verde indocyanine, bromsulftaleina) și cholangiography, histologice hepatice si descoperiri de hematologie nu adaugă nimic semnificativ la tabloul clinic de ansamblu. Prognosticul bolii este foarte slab, pacienții trăiesc rareori mai mult de 18 luni.
Diagnosticul diferențial (DD) este realizată cu sindromul Gilbert - Moylengrahta, Dubin - Jones Rotor, Lucy - Driscoll, kernicterus nou-născut orice altă etiologie, ciroză hepatică congenitală și hepatită, se mută atrezia biliare sau intestinul subțire (vezi tabelul ..).
Sindromul fluxuri mult mai favorabil Crigler - Najjar tip II. Determinarea acesteia [7] este aproape exact același sindrom Crigler - Najjar tip I (familial icter congenital non-hemolitice cu kernicterus sub funcții hepatice normale), cu singura diferență că UDFGT prezent, deși activitatea enzimei este semnificativ redusă. Nivelul bilirubinei neconjugate poate varia între 60- 250 mg / l, fecal urobilinogen - 200-800 mg / l. Efectul utilizării fototerapiei, și inductori ai enzimelor microzomală bune. Icter rareori atinge gradul de nucleare, pacienții supraviețuiesc până la 50 de ani sau mai mult, dar perioada separată, în special la tratamentul cu întârziere, există cazuri surditate, coreoatetozice, anomalii neuromusculare si personalitate, dintii hipoplastice.
În frecvența bilirubinemiei funcționale familiale congenitale, sindromul Gilbert se află pe primul loc. Experienta noastra in clinici multidisciplinare - pediatrice si terapeutice - a aratat ca in fiecare dintre ele pentru anul reiese aproximativ 10 - 20 de cazuri de sindrom. Dar adevărata frecvență este probabil mai mare, deoarece diagnosticul bolii se bazează în principal pe datele clinicii și pe testul funcțional cu înfometare, iar "moliciunea clinică" nu atrage atenția medicului. Astfel, SD Podymova [5] consideră că sindromul Gilbert are cel puțin 1-5% din populație. Observând astfel de pacienți, am ajuns la concluzia că sindromul este asociat cu displazia generalizată a țesutului conjunctiv (în special adesea în funcție de tipul sindroamelor Marfan și Ehlers-Danlos).
Patogenia sindromului este ambiguă. Există o ușoară scădere a activității UDPGT (cu 10-30% comparativ cu norma), dar principala importanță este legată de încălcarea capturilor de bilirubină de către hepatocite. Acesta din urmă este asociat cu o anomalie a permeabilității membranei și cu un defect al proteinei transportului intracelular. Această eterogenitate a clearance-ului bilirubinei se manifestă, de asemenea, prin variabilitatea unor astfel de substraturi de testare, cum ar fi bromsulftalein și verde indocianină.
Din punct de vedere clinic, sindromul este caracterizat printr-un grad subiector de severitate. Cel mai adesea acest lucru este exprimat în sclerotica icteric, mată pielii icter, in special fata, uneori, îngălbenirea parțială a picioarelor și palmele, axile și triunghiul nazolabiale. Adesea, pacienții se plâng de slăbiciune generală, depresie, somn săraci, dificultăți de concentrare. Impactul foamei asupra nivelurilor ridicate ale bilirubinei în ser și este cunoscut pentru sănătos, dar mult mai pronunțată cu sindromul Gilbert. În scopul detectării sale, se efectuează un test de repaus. În 48 de ore pacientul primește nutriție cu o valoare energetică de 400 kcal / zi. În ziua începerii testului dimineața pe stomacul gol și după 2 zile se determină bilirubina serică. Atunci când crește cu 50 până la 100%, eșantionul este considerat pozitiv.
In ultimii ani, mai mulți experți identifica pe deplin acest sindrom Moylengrahta, tratarea lor ca un singur stat - Moylengrahta - - sindromul Gilbert și defini ca benigne giberbilirubinemiyu constitutional familiala rezultând anomalii ale enzimelor hepatice [7]. O mare importanță pentru diagnostic are un istoric familial (icter ușor în membrii familiei pacientului). Imaginea clinică se manifestă prin icter intermitent cu grad scăzut, care nu a fost niciodată însoțit de un nucleu nuclear. Icterul crește odată cu postul, așa cum sa discutat mai sus, suprasolicitarea fizică, intervențiile chirurgicale, consumul de alcool, bolile infecțioase. Pacienții în cauză cu privire la greață, senzație de plenitudine, greutate în durere epigastrică în cadranul superior drept, constipație sau indigestie. Aproape jumătate dintre pacienți au hemoliză latentă (un grup de risc pentru colelitiază!). Împreună cu deja menționate tulburări neurologice în cadrul displaziei generale ale țesutului conjunctiv, tipice acestor pacienți și descrie acte, cum ar fi arderea și nevi pigmentate, pigmentare, vârstă, bradicardie și hipotensiune arterială. Utilizarea inductorilor enzimelor microzomale este foarte eficientă. Prognosticul este bun. Diagnosticul se bazează pe studii clinice și pe teste funcționale de laborator. Constatările histologice (vezi tabelul) nu sunt specifice și nu sunt întotdeauna găsite. Prin urmare, având în vedere biopsiei hepatice comune pacienți non-severă condiție este greu de justificat (amintiți-vă că riscul studiului nu trebuie să depășească riscul de diagnostic necunoscut, și că primii pacienți au murit din cauza acestei boli după tratament, iar acum - din sondajul).
DD se realizează cu toate tipurile de bilirubinemiei neconjugat, sindromul Crigler - Najjar tip II, anemie hemolitică, șunt hiperbilirubinemie (intramedulare hematopoeza ineficientă, cu formarea unor cantități importante de bilirubina = talasemie, anemia pernicioasă), postgepaticheskoy hiperbilirubinemie persistent.
Sindromul Dabin-Jones este o tulburare familială a bilirubinei conjugate în conductele biliare, combinată cu depunerea pigmentului în celulele hepatice și o creștere moderată a ficatului ("ficatul de ciocolată"). Cu aceasta nu există nici o încălcare a glucuronării. Patogenia este lipsa transportului de bilirubină conjugată în și din hepatocite. Bilirubina intră în sânge, crește nivelul sângelui, apoi se excretă intens prin rinichi. Boala poate debuta la orice varsta (gena penetranță diferit?), Dar este adesea văzut după ce au luat contraceptive hormonale sau în timpul sarcinii.
Efectul foametei asupra creșterii bilirubinei serice este, de asemenea, cunoscut pentru persoanele sănătoase, dar este semnificativ exprimat în sindromul Gilbert. În scopul detectării sale, se efectuează un test de repaus. În 48 de ore pacientul primește nutriție cu o valoare energetică de 400 kcal / zi. În prima zi de testare pe stomacul gol și după două zile, se determină bilirubina serică. Atunci când crește cu 50 până la 100%, eșantionul este considerat pozitiv.
Clinic BB prezentat în perioade icter recurente de severitate diferite, dar de obicei nu este însoțită de mâncărimi; o creștere a mărimii ficatului, iar apoi splina este moderată. Testele funcționale hepatice nu sunt modificate sau schimbate ușor, dar excreția lentă observată de contrast în vezica biliară, ridicarea și coborârea coproporphyrin I coproporphyrin nivelurile III în urină. Din punct de vedere histologic, în ribozomul ficatului, pigmentul asemănător melaninei este depus de la galben-maron la negru. Celulele Kupffer rămân libere, iar țesutul conjunctiv nu se extinde.
Forma sindromului Dabin-Jones (sau o unitate nosologică independentă?) Este sindromul lui Birk. În plus, hepatoza lipochromică este de asemenea detectată, dar fără Icter, deși CO este gepatosplenomegalie semnificativă.
Sindromul rotoric este hiperbilirubinemia familială benignă idiopatică, cu o creștere adecvată a bilirubinei conjugate și neconjugate.
Patogeneza este deranjat de captura neconjugat hepatocite bilirubinei, schimbarea glyukoronirovaniya și eliminarea acesteia, urmat de reflux a bilirubinei în sânge.
Din punct de vedere clinic, sindromul se manifestă prin icter (sau subcteric) cronologic al pielii și membranelor mucoase. Intensitatea ei fluctuează, nu există o creștere a mărimii ficatului și a splinei. Histologiei hepatice sub microscopie optică nu este modificată, prin microscopie electronică - mitocondrii de diferite dimensiuni, in phagolysosomes - pigment de vițel incluziuni reshetchatoobraznyh sub forma [8].
Diagnosticele postgepaticheskoy hiperbilirubinemie benigne si icter neonatal, icter postprandiale (utilizarea prelungită a unor cantități mari de grăsimi refractare) ca prognosticului favorabile, construit pe principiul excluderii mai grele versiuni hiperbilirubinemie. Se poate presupune că astfel de condiții sunt asociate cu anomalii ale enzimelor malomanifestnymi sau anomalii ale vezicii biliare (gâtuire, răsuciri, în special - în constricția sifonului coledoc care conduc la o creștere a presiunii în canalele biliare și sarcină excesivă a hepatocitelor).
Sindromul Dabin-Jones poate face debutul la orice vârstă (penetrare diferită a genei?), Dar se manifestă adesea după administrarea contraceptivelor hormonale și în timpul sarcinii.
Din punct de vedere clinic, sindromul se manifestă sub formă de colestază (cea mai sensibilă și cea mai specifică enzimă a colestazei este aminopeptidaza leucinei) deja în perioada neonatală. Apoi, colestaza scade independent, recurente la adulti. Începeți încet edemul limfatic. Hepatomegalie tipică și afectarea funcției hepatice. Din punct de vedere histologic, este exprimată prin colestază intrahepatică cu transformare de celule gigantice.
Colestaza cronică este însoțită de o deficiență a vitaminelor solubile în grăsimi. Deficiența vitaminei E duce la degenerarea cerebelo-spinală progresivă (sindromul Permutter).
DD a sindromului Aaghenes se efectuează cu toate sindroamele de colestază și edemul limfatic congenital (sindromul Milroy, sindromul Weaver-Smith).
Maligna colestază de familie (boala Byler = sindrom Clayton-Uberg). În marea majoritate a cazurilor, se manifestă în primul an de viață [1]. Inițial, colestaza (icter) este rezolvată de sine în câteva săptămâni sau luni. Apoi, intensitatea icterului este în creștere, se agită mâncărimea agonizantă. Ficatul și splina cresc semnificativ. Ca urmare a deteriorării parenchimului hepatic, apare sindromul hemoragic. Din punct de vedere ecografic, ficatul arată dens, asemănător unui cirotic, în lumenul vezicii biliare există o stagnare groasă. Prognoza este slabă.
DD se efectuează cu toate sindroamele de colestază și sindromul Alagil.
Sindromul Lucy - Driscoll - autosomal moștenită retsissivno afecțiune rară manifestată prin hiperbilirubinemie masivă, în curs de dezvoltare toți copiii născuți de aceeași mamă care suferă de această boală, în primele patru zile ale vieții lor.
Patogeneza este prezența unui factor - inhibitor al conjugării bilirubinei în sânge și urină a mamei și postnatal în sânge și urină a copiilor. Serul de astfel de mame inhibă conjugarea in vitro a bilirubinei de 5 până la 7 ori mai mare decât serul de femei care nu sunt conducători ai acestui sindrom. Probabil, un astfel de factor este reprezentat de un steroid, dar nu a fost încă identificat. Imaginea clinică corespunde hiperbilirubinemiei severe până la icterul nuclear.
DD efectuat sindroame Crigler - Najjar tip I și II, icter novobiotsinovoy, estrogen (sugari icter tranzitoriu hrăniți lapte uman) și icter oxitocină.
Tratamentul hiperbilirubinemiei funcționale a familiei se efectuează în conformitate cu următoarele principii:
- excreția bilirubinei conjugate (diureză îmbunătățită, cărbune activat ca adsorbant bilirubinei în intestin);
- legarea bilirubinei deja circulante în sânge (administrarea de albumină la o doză de 1 g / kg de masă timp de 1 oră). Este deosebit de recomandabil să se administreze albumină înainte de înlocuirea transfuziei de sânge;
- distrugerea bilirubinei, țesuturi fixe, receptori astfel eliberat, receptorii periferici care pot lega noile porțiuni ale bilirubinei, prevenind penetrarea acestuia prin bariera hematoencefalică. Acest lucru se realizează prin fototerapie. Efectul maxim se observă la o lungime de undă de 450 nm. Becurile cu lumină albastră sunt mai eficiente, totuși ele îngreunează observația pielii bebelușului. Sursa de fotografii este plasată la o distanță de 40 - 45 cm deasupra corpului (procedura se efectuează numai în cuvă la controlul temperaturii). Ochii copilului trebuie protejați. Fotodegradării bilirubinei crește riboflavina, care chiar și în concentrația intracelulară a cromoforului. Durata necesară a fototerapiei scade cu adăugarea de colestiramină, deși acest medicament este mai puțin fiziologic decât riboflavina. Fototerapia mult mai eficientă în timp ce efectuează sesiuni de oksigenobaroterapii [8], deoarece oxigenul intensifică descompunerea bilirubinei;
- sindroame cauzate UDFGT scăderea activității (de exemplu, Crigler - Najjar tip 11), scopul inductorilor enzimelor microzomale: fenobarbital până la 5 mg / kg pe zi, iar după 12 ani și glutethimide. Utilizarea citocromilor este promițătoare;
- evitarea factorilor de declanșare (infecții, congestie), droguri - concurenți glyukoronirovaniya sau deplasabile bilirubina din asocierea cu albumina (contraceptivele orale, sulfonamide, heparină, salicilați). Evitați condițiile însoțite de o permeabilitate crescută a barierei hematoencefalice (acidoza);
- utilizarea unei cantități suficiente de apă (prevenirea sindromului de îngroșare a bilei);
- în prezența inhibitorilor de glucuronare în plasmă transmiși cu lapte matern, încălzirea laptelui la 56 ° C timp de 15 minute;
- aplicarea de doze suplimentare de vitamine solubile în grăsimi, microelemente;
- în cazuri critice - schimbul de transfuzii de sânge.