Sponsorul concursului este compania Life Technologies. Sponsor al premiului de simpatie publica - compania Helicon.
Figura 1. Henry Pershe: vindecarea unei femei cu epilepsie într-o serie de imagini, din Cartea Faptelor Sfântului Louis, secolul al XV-lea. Imagine de la epilepsiemuseum.de
Epilepsia și terapia acesteia
Astăzi, aproximativ 2% din persoanele din întreaga lume suferă de epilepsie, care o caracterizează ca una dintre cele mai frecvente boli neurologice. Fără a intra în detalii, apariția crizelor epileptice cauzate de un dezechilibru al frânei (mediatorul primar - y-aminobutiric GABA de acid.) Și excitație (mediator principal - glutamat) sistemele de creier [8]. Înainte de o acțiune de sechestrare de glutamat de mult copleșitoare acțiunea GABA în orice zonă a creierului și neuronii din acest domeniu încep să genereze impulsuri electrice nu sunt separat, așa cum se întâmplă de obicei, și sincronă. Există așa-numitul. focalizare epileptică, unde celulele sunt descărcate simultan. Pe electroencefalograma (EEG), se poate observa o imagine îngrozitoare (figura 2).
Figura 2. Comparația electroencefalogramei unui pacient sănătoasă și a unui pacient cu crize mioclonice juvenile (una dintre formele epilepsiei ereditare manifestate la pubertate). Imagine: Spitalul de copii din Pittsburgh.
Luarea medicamentelor este acum prima și cea mai importantă parte a tratării epilepsiei. De obicei, este recomandat să se înceapă cu monoterapie cu medicamente antiepileptice (medicamente antiepileptice), care permite podavitprikadki sau cel puțin a minimiza frecvența atacurilor de la 50-70% dintre pacienți. Pentru a trata pacienții la care monoterapia nu ajută, este folosită politerapia, adică combinarea mai multor anticonvulsivante. Dintre PEP utilizate în mod obișnuit, acidul valproic poate fi menționat. vigobatrin. tiagabină. lamotrigină. okskarbamozepin. felbamat. Topiramatul. gabapentină. levetiracetam. zonisamidă. pregabalin. În cazul în care medicamentul nu ajută în acest caz, utilizați măsuri extreme: excizia chirurgicala a focarului epileptic, dieta ketogenica și stimularea vagală a creierului profunde [16, 19].
Pentru mulți pacienți cu PE s-a arătat mai întâi acțiunea lor anticonvulsivantă (adică prevenirea convulsiilor) și apoi au început să elucideze mecanismul specific prin care medicamentul previne apariția convulsiilor. De exemplu, un medicament poate afecta funcționarea canalelor ionice potențial sensibile și poate împiedica celula să genereze un potențial de acțiune; pot spori efectele sistemului GABA-ergichekoy, pot provoca un efect de slăbire a sistemului glutamatergic prin intermediul receptorilor mediator, pot afecta direct eliberarea mediatorilor. O parte din medicamente este caracterizată de o combinație a mai multor mecanisme de mai sus [8, 16].
Cu toate acestea, împreună cu studiul activității terapeutice a medicamentelor, au apărut efecte secundare grave, caracteristice PE. Prin urmare, tratamentul trebuie să fie selectat în mod individual, luând în considerare caracteristicile unui anumit pacient. Un grup special de risc sunt femei cu epilepsie de vârstă fertilă, deoarece pentru ei nu este doar problema cum să obțineți gravidă (medicamente antiepileptice modifica metabolismul organismului si hormoni), dar, de asemenea, cum să păstreze starea de sănătate a copilului nenăscut - după toate medicamente antiepileptice sunt teratogene, adică cauza copilului și defecte fizice și mentale.
Acidul valproic
Unul dintre medicamentele cele mai utilizate și studiate pentru tratamentul epilepsiei este acidul valproic. Ajută în doze diferite la pacienții cu aproape toate tipurile de convulsii, la orice vârstă, iar medicii îl prescriu atunci când este necesar să blocheze (blochează) convulsiile la un pacient cu etiologie necunoscută a bolii.
Figura 3. Acid valproic Stânga - structura chimică a acidului valproic. În dreapta - medicamentul Valerian, din care este obținut.
Acid valproic (în literatura de specialitate ca MIC sau sarea anion valproat) - derivatul de acid valerianic, uleiul esențial derivat din plante erbacee valeriană (Valeriana officinalis). MIC a fost descoperită în 1882 de către Burton, dar numai în 1963 a fost descoperit efectul anticonvulsivant. In prezent, acidul valproic este utilizat nu numai în spectrul tulburărilor epileptice, dar, de asemenea, în tratamentul tulburării bipolare, demența senilă, leucemie, schizofrenie, migrenă, depresie. Efectul antiepileptic al medicamentului este de obicei asociat cu faptul că mărește activitatea inhibitorie a GABA printr-o creștere a sintezei sale și o scădere a degradării. De asemenea, prezintă efectul neuroprotector al valproatului [1, 8]. Este cunoscut faptul că vatra neuronii convulsivă zona avariată, dar, de asemenea, atunci când este administrat până la confiscarea MIC sau imediat după aceasta, procentul de celule moarte este mult mai redus, iar furnizarea de celule de nutrienți (neyrotrofika) crește. (În special, un astfel de efect a fost observat în hipocampus - o parte a creierului responsabilă de formarea memoriei și a orientării în spațiu.)
Cu toate acestea, tratamentul cu valproat exercita un impact negativ direct asupra pacient epileptic, cea mai mare doză, cele mai mari perturbări detectate în organism. Dacă vorbim despre cele mai frecvente forme, această creștere în greutate, complicațiile metabolice, reducerea duratei nocturne de somn, pancreatită, insuficiență hepatică acută, coagulopatie, multiple reacții de hipersensibilitate, encefalopatie, tulburări emoționale, depresie, tulburări ale funcționării sistemul endocrin si de reproducere. Acesta din urmă este deosebit de clar la femei: sindrom ovarian polichistic, tulburări farmacocinetica contraceptivelor orale, tulburări menstruale [2, 19]. De asemenea, VPK complică procesul de implantare a embrionilor in stadiile timpurii ale sarcinii, reducerea expresiei proteinelor necesare (laminina, colagenul-IV și vimentină) [6]. Și că acidul valproic este cel mai periculos pentru pregătirea femeilor gravide: pătrunde cu ușurință bariera placentară [3] și determină multitudinea de schimbări ireversibile embrion.
În 1984, sindromul fetal valproat a fost descris pentru prima dată [4]. care se caracterizează prin apariția malformațiilor (defecte structurale, figura 4) a sistemelor cardiovasculare și genito-urinare, a scheletului, a caracteristicilor feței; există anomalii ale ochilor și ale sistemului nervos central (cea mai tipică pentru valproat este neaplicarea tubului neural), tractul respirator [7, 18]. Dezvoltarea foarte fizică după naștere încetinește: copiii cântăresc mai puțin și cresc mai încet decât colegii lor. Frecvența acestor evenimente cu monoterapia MIC este de trei ori mai mare comparativ cu monoterapia cu oricare alt PE.
Figura 4. Malformații în sindromul valproat fetal [7].
Se pune întrebarea: ce poate face mai mult rău copilului? Epilarea mamelor în timpul sarcinii (și aceasta este cel puțin o scădere accentuată a aportului de oxigen din creier al fătului, ca maxim - moartea sa) sau terapia medicamentoasă pentru a împiedica apariția acestei crize? Având în vedere statisticile calculate pentru oameni, această întrebare este aproape imposibil de răspuns. Prin urmare, studiile sunt efectuate pe modele animale, în special pe șobolani.
Se pare că rezultatele sarcinii adverse au fost prezente in toate grupurile cu excepția grupului de control (grupul tratat MIC - 87,8% pentru grupul supus crize epileptice datorate administrării de PTZ, - 50%, pentru grupul tratat și MIC și PTA, - 100%), dar numai la șobolani, care au fost expuși numai acțiunii inutero MIC. a existat o decelerare puternică a dezvoltării fizice (criterii: ochi de deschidere, un set de greutăți și de creștere până la vârsta adultă) și o creștere a anxietății în testele comportamentale. De asemenea, puii crescuți deja în măsură să efectueze diagnosticare IRM, din nou, a constatat încălcări în principal în grupul care a primit numai valproat: Fig. 5 pete albe mari pe rigla superioară a desenelor înseamnă expansiunea ventriculelor creierului. Volumele scad si structura celulara a multor parti ale creierului se modifica:
- talamus (mediator al transmiterii semnalelor senzoriale și motorii către cortexul cerebral din părțile care stau la baza sistemului nervos);
- sfera și striatumul palid (acestea sunt nucleele bazale, parte a sistemului extrapiramidar, participă la planificarea și punerea în aplicare a mișcărilor, afectează tonusul muscular);
- amigdalele (parte a ststemului limbic, responsabilă nu numai pentru formarea emoțiilor pozitive, ci și pentru un sentiment de frică, agresiune, anxietate);
- hipocampus (responsabil pentru orientarea spațială și rescrierea informațiilor din memoria de scurtă durată la memoria pe termen lung, volumul său a scăzut semnificativ în toate grupurile în comparație cu controlul).
Astfel, putem spune că efectul prenatal al valproatului poate afecta dezvoltarea fizică a fătului și de a schimba structura creierului la restul funcției sale de viață, atinge și cu motor, iar procesul de emoție și de memorie, precum și comportamentul în general, și acest impact mult mai fatală decât acțiunea crizei în sine.
Acum, din ce în ce explora efectul valproatului nu numai în modelele animale, dar, de asemenea, la om, prin studierea statisticilor deviații, precum și efectuarea testelor psihologice. Corelația dintre influența prenatală a complexului militar industrial și dezvoltarea unor tulburări din spectrul autismului pot fi considerate ca fiind o dovadă: IQ-ul la copii cu vârsta preșcolară și școlară și înclinația de a comunica cu sub nivelul normal, atenția și capacitatea de învățare a încălcat [11, 15, 17].
Concluzie: să aibă sau nu să aibă?
Dar de ce să nu folosiți pur și simplu alte PEP sau să creați altele noi, atunci când este clar, la ce ar trebui să acționăm? În ultimii treizeci de ani, au fost create mai mult de 15 noi medicamente pentru epilepsie. Cu toate acestea prezice efectele adverse după utilizare prelungită, folosind modele clasice preclinice pe animale (folosind aceeași pentylenetetrazol) este uneori foarte dificil. (Ca un exemplu, poate provoca efecte toxice cu utilizarea prelungită a felbamat, și vigabatrinul.) De asemenea, dependenta de multe medicamente noi este produs, iar pacientul trebuie să se schimbe tratamentul (care, în sine, nu este bun). Și, cel mai important, 20-30% dintre pacienții cu PE de nouă generație nu funcționează deloc [10].
Pe de altă parte, cu toate că înlocuirea clasic de medicamente antiepileptice nu a fost creat încă, în condiții de siguranță se poate spune, în ultimii ani, „gheata a fost spart, domnilor din juriu.“ noi medicamente tinta moleculara si efectul lor asupra răspunsului inflamator și sistemul imunitar, disfunctie bariera hematoencefalică, receptori celulari și canalele de sistem ale neurotransmițătorilor sistemului nervos central gasit si studiat (Fig. 6).
Figura 6. Obiective moleculare noi, care reprezintă o zonă de interes crescut pentru studiile viitoare privind epilepsia [10]. Faceți clic pe imagine pentru a mări.
Partea preclinică a cercetării este extinsă și ajustată și sunt dezvoltate modele avansate de epilepsie la animale. O parte din noile medicamente antiepileptice nu a dat unele reacții adverse (cum ar fi gabapentin (Neurontin; Pfizer) sau levetitseram (Keppra; UCB Pharma) nu cauzeaza sensibilitate dermatologice). Atenția față de problema epilepsiei din partea societății devine din ce în ce mai intimă, există chiar și o sponsorizare din partea fondurilor private. Deci, se pare,
Oh, cât de multe descoperiri minunate avem
Pregătiți un spirit luminat
Și experiența, fiul unor greșeli dificile,
Și geniu, paradoxurile sunt diferite,
Și cazul, Dumnezeu este inventatorul.
AS Pușkin.