A. LEBEDEV
Doctor în științe medicale,
Muncitor onorific al științei din Federația Rusă
Calea medicamentului de la laborator la pacient
Crearea unui medicament începe, de obicei, în laboratorul unui chimist specializat în sinteza organică sau în laboratorul de fitochimic. Primul creează compuși încă neexplorați, al doilea izolat de la plante, fie compuși chimici individuali, fie un grup de substanțe strâns legate. Apoi substanțele create sau izolate sunt transferate farmacologului, determinând dacă aceste substanțe au efectul dorit. Să presupunem că farmacologul caută substanțe care au un efect antihipertensiv, adică scăderea tensiunii arteriale. Poate merge în două moduri [1]. Prima cale se numește screening. În acest caz, farmacologul adesea nici măcar nu este conștient de ce fel de structură chimică trebuie să aibă un agent antihipertensiv și testează o substanță după cealaltă în experimente pe animale, eliminându-i ineficiența (screening-sieve). Aceasta este o metodă foarte laborioasă și adesea ineficientă, dar uneori singura posibilă, mai ales atunci când vine vorba de dezvoltarea unor grupuri de medicamente noi, necunoscute. Screeningul este utilizat pentru a găsi agenți antitumorali. Pentru prima dată a fost aplicată la începutul secolului de către P. Erlich pentru a obține agenți antisphilitici pe bază de compuși organici ai arsenicului.
Modul empiric de obținere a medicamentelor:
A - din plantele din America de Sud, o otrava mortala a fost izolata - curare; B - a fost stabilită structura chimică a unuia dintre alcaloizii curare; In - a început să folosească curare și soluții ale alcaloizilor săi în medicină; G - substanțe curaroide sintetice
Metoda sintezei direcționate este cel mai des utilizată. Cercetătorul acumulează treptat material care arată ce radicali chimici sau alte structuri sunt responsabile pentru unul sau altul de acțiune. Una dintre principalele probleme ale farmacologiei este studiul modelelor de "structură-acțiune". Se acumulează tot mai multe date pe baza cărora se compilează programe pentru computere. Este mult mai probabil să prezicăți natura acțiunii compusului planificată pentru sinteză și studiu ulterior. Experimentul este întotdeauna decisiv, dar cunoașterea tiparelor generale de "structură-acțiune" scurtează calea către succes.
Deci, să presupunem că există un agent eficient care poate provoca un efect antihipertensiv, dar activitatea farmacologului nu se termină acolo. Trebuie să afle dacă compusul chimic posedă proprietăți toxice care se pot manifesta atunci când sunt aplicate ca medicamente. Farmacologul determină de obicei toxicitatea acută, adică doză, capabilă să provoace decesul a 50% din animale experimentale (LD50 - doză letală); Cu cât această doză este mai mică, cu atât substanța este mai toxică. Medicamentul nu poate fi decât o substanță a cărei doză terapeutică (terapeutică) este semnificativ (adesea de 20 de ori sau mai mult) mai mică decât LD50. Gama de doze de la toxicitatea minimă la cea minimă indică amploarea efectelor terapeutice ale medicamentelor.
Farmacologul determină de asemenea posibilitatea efectelor secundare cu administrarea prelungită a medicamentului în doze terapeutice. Se determină toxicitatea subcronică: medicamentul este administrat pentru o perioadă lungă de timp - adesea până la 6 luni sau mai mult. În acest caz, determină funcționarea tuturor sistemelor corpului, biochimia sângelui, studiul histopatologic efectuat la animale experimentale organe după administrarea medicamentului. Acest studiu permite să se judece dacă medicamentul nu interferează cu funcțiile organelor și țesuturilor organismului în timpul administrării pe termen lung, adică Dacă terapia pe termen lung prin această conexiune este sigură. Farmacolog determina alte posibile efecte toxice ale produsului: efectul său asupra funcției de reproducere (capacitatea de a produce urmasi), efectul embriotoxic (capacitatea de a afecta embrionul), acțiunea teratogen (capacitatea de a provoca malformații fetale), efect mutagen. Folosind eșantioane speciale, se studiază efectul medicamentului asupra imunității, posibilitatea acțiunii cancerigene a medicamentului, activitatea alergenică etc.
În același timp, specialiștii și farmaciștii lucrează pentru a determina forma cea mai rațională de dozare. Aceasta incheie stadiul studiului preclinic al medicamentului. În fiecare țară există o instituție oficială care permite un studiu clinic al medicamentului și utilizarea ulterioară a acestuia ca medicament. În Rusia, un permis de studiu clinic al medicamentului este dat de Comitetul Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse.
Dacă studiile clinice au avut succes, medicamentul este autorizat pentru producție și utilizare industrială și intră în rețeaua de farmacii. Recenzile despre aceasta sunt publicate în presă, mecanismul acțiunii sale continuă să fie studiat și, în cele din urmă, drogul își are locul potrivit în arsenalul de medicamente. Calea unui nou medicament din prima etapă de cercetare către pacient este complexă și lungă. Cel mai adesea, trece mai mulți ani înainte ca medicamentul să poată fi utilizat în practică. Dintre multele mii de compuși studiați, doar câteva sunt introduse în practică și li se dă numele de medicament. deși, desigur, există și alte exemple.
Probleme ale farmacocineticii
Farmacocinetica este o secțiune a farmacologiei care studiază comportamentul medicamentelor în organism: absorbția, distribuția, excreția și biotransformarea acestora [3]. Pentru ca un medicament să aibă un efect, acesta trebuie injectat în organism. Toate căile de administrare sunt împărțite în două grupe: enterale și parenterale (de la glanda enteronică - tractul gastrointestinal). Căile enterice includ administrarea prin gură (inclusiv sub limbă) în 12 degete și rect. Căile parenterale de administrare, dincolo de tractul gastrointestinal, includ administrarea subcutanată, intramusculară, intravenoasă a medicamentelor. Calea de administrare determină în mare măsură rata de livrare și severitatea efectului medicamentului.
După introducerea substanței medicamentoase este transportată prin sânge pe organe, țesuturi și medii fluide, dar aceasta nu înseamnă că concentrația medicamentului injectat în fiecare organ sau țesut este aceeași. Distribuția uniformă a medicamentului este împiedicată de barierele de țesut prin care substanțele medicinale penetrează departe de acestea. O astfel de bariera hematoencefalică este: penetrarea substanțelor în CNS din sânge este limitat, ca ionizați sau lipida substanțe insolubile nu pătrund în creier prin bariera. De exemplu, substanțele care conțin un atom de azot cuaternar, penetrează prost prin această barieră, astfel de substanțe pot fi atribuite compusului biologic activ acetilcolină. Semnificația biologică a acestei barieri este evidentă: penetrarea anumitor substanțe în creier din sânge ar încălca substanțial funcția sa. Prin urmare, nu numai substanțele active din punct de vedere biologic, ci și multe substanțe medicinale (relaxante musculare, blocante ale ganglionilor) nu pătrund în bariera hemato-encefalică.
Bariera semnificativ mai permeabile este un perete capilar, prin care pătrund în țesutul, de cele mai multe droguri substanțe, dar nu a fost testat substanțe cu o proteină cu greutate moleculară ridicată, cum ar fi albumina, având o greutate moleculară de circa 70 000. Această caracteristică este utilizată în practică, de exemplu, un grup de substanțe cu greutate moleculară mare (poliglucine) este utilizată în calitatea înlocuitorilor de sânge, deoarece circulă în sânge fără a penetra țesuturile. Bariera placentară care separă corpul mamei de făt este de asemenea ușor permeabilă pentru medicamente. De aceea, medicamentele administrate corpului mamei pot avea, de asemenea, un efect asupra fătului, care trebuie luate în considerare la luarea tratamentului pentru femeile însărcinate.
Substanțele medicamentoase, în special ușor solubile în apă, sunt excretate din organism prin rinichi. Substanțele volatile sunt secretate de plămâni, în parte compușii pot fi excretați cu mase compușilor, precum și cu glandele sudoripare. Alocarea medicamentelor este unul din motivele pentru care concentrația medicamentului în sânge scade și eficacitatea acestuia scade.
În plus, medicamentele sunt supuse proceselor de biotransformare. Cele mai multe substanțe medicamentoase sunt solubile în lipide și sunt acizi organici slabi sau baze care se excretă relativ slab din organism. De exemplu, după filtrarea în glomerulele renale, acestea sunt reabsorbite prin difuzie prin membrane și conexiuni intercelulare ale celulelor tubulare renale. Pentru eliminarea rapidă, substanțele medicinale trebuie transformate în forme mai polare. Prin urmare, dacă în procesul de biotransformare în organism sunt formate mai mulți metaboliți polari ionizate la pH fiziologic, mai putin legate de proteinele plasmatice, proteinele tisulare, acestea sunt mai puțin capabile să penetreze prin membrana din tubii renali. Prin urmare, ele nu sunt reabsorbite în tubulii renale și excretate în urină. Acesta este, de asemenea, procesul de biotransformare în organism, care contribuie la excreția medicamentului și îl face mai puțin activ.
Reacțiile chimice implicate în biotransformare sunt împărțite în reacții de sinteză (conjugare) și non-sintetice. Printre acestea se numără reacțiile de aderare la medicamente a produselor metabolice. Sunt cunoscute reacțiile de acetilare, adică adaos de acid acetic, glucuronic și acid sulfuric. Grupările sulfhidril care leagă mulți compuși organici și anorganici, în special metale grele, participă, de asemenea, la reacțiile de sinteză. Reacțiile nespecifice includ reacțiile de oxidare, reducere și hidroliză.
Sistemele enzimatice implicate în biotransformare sunt localizate în ficat și reticulul endoplasmic al celulelor hepatice. Izolate în experiment, ele se numesc enzime microzomale. deoarece acestea sunt asociate cu fracția de microzomi eliberate în timpul centrifugării diferențiale a fragmentelor de celule hepatice. Enzimele microzomale catalizează reacțiile de conjugare și oxidare, în timp ce reacțiile de reducere și hidroliză sunt deseori catalizate de enzimele non-microcosomice.
Activitatea enzimelor microzomale este diferită pentru diferite persoane și este determinată genetic, adică depinde de caracteristicile genetice ale corpului. Se crede că cantitatea de biotransformare la persoanele individuale poate fi diferită de 6 ori sau mai mult, ceea ce determină sensibilitatea individuală față de medicament. Deci, la unii pacienți, efectul necesar poate fi atins de doze de câteva ori mai mari decât cele ale altora și invers. Unele medicamente sporesc activitatea enzimelor microzomale, ele sunt numite inductori. Altele - inhibitori - le pot suprima.
Un exemplu de valoare a activității enzimelor microzomale în terapie este medicamentul seriei de tuberculoză - izoniazid. Unii pacienți au activitate intensă a enzimelor microzomale, fiind numiți inactivatori rapizi de izoniazid. la alți pacienți această activitate este scăzută, se numesc inactivatori lenți. După o administrare de șase zile a medicamentului la pacienții cu activitate scăzută, concentrația de izoniazid în sânge este de 2,5 ori mai mare decât în prima. Inactivatorii lenți trebuie să reducă doza, astfel încât să nu provoace efecte secundare nedorite ale medicamentului [4].
Desigur, medicamentele "biotransformează" nu numai ficatul, ci și alte țesuturi. Ca rezultat al biotransformării, medicamentele sunt transformate în metaboliți, care sunt, de obicei, mai puțin activi decât substanța de bază, sunt mai bine solubili și relativ ușor excretați din organism prin rinichi. Astfel, organismul este eliberat din medicamentele administrate.
Farmacocinetica implică determinarea ratei de inactivare și excreție, ambele procese fiind definite de termenul de cota de eliminare. Acesta determină procentul substanței din doza administrată, care este metabolizată și excretată în decurs de 24 de ore. Dacă acest procent este mic, atunci medicamentul în administrarea ulterioară se poate acumula în organism și poate crește efectul acestuia. Medicul poate folosi cu îndemânare acest fenomen, alegând o doză de medicament care saturează organismul, apoi trecând la o doză mai mică care compensează pierderea medicamentului și se numește doza de întreținere. Unele substanțe, cum ar fi glicozidele digitale, sunt utilizate în acest mod.