După moartea tatălui său în 1847, familia Clemens a rămas cu mari datorii. Cariera lui Sam a început la vârsta de 12 ani. La început el a ajutat fratele său mai mare, care a început să-și publice ziarul, și din când în când au apărut primele sale articole. După ce a petrecut câțiva ani rătăcind în jurul țării, Samuel se stabilește pentru a lucra ca pilot, înota în Mississippi. După ce războiul civil a distrus compania de transport maritim privat, Clemens a fost forțat să renunțe la profesia pe care era gata să-și dedice viața.
În 1861, el și-a urmat fratele mai mare în vestul țării, în Nevada. Dorința de îmbogățire a condus Twain la minele de argint, în rândul prospectorilor. Cu toate acestea, el nu a reușit și a început să lucreze în ziar. În acest moment, pentru prima dată în biografia sa suna pseudonimul "Mark Twain". În 1864, San Francisco a devenit noua reședință, iar în acest oraș colaborează cu o serie de periodice.
Primul succes al scriitorului revine lui Mark Twain în 1865 datorită povestirii pline de umor "faimoasa broască galopantă de la calavera", scrisă pentru motive folclorice. Această lucrare a fost citită în toate colțurile țării și a fost premiată cu titlul de cel mai bun la acea vreme a operei americane de gen umorist. Povestea a fost scrisă pe parcursul unei lungi călătorii: Twain a navigat pe o navă către Europa și Palestina. Astfel de călătorii pe parcursul vieții scriitorului vor fi încă multe.
Cartea "The Innocents Abroad" (1769) a stabilit succesul în domeniul literar, popularitatea căreia era pur și simplu incredibilă. Pentru mulți americani, cu această colecție de eseuri de călătorie a fost asociată întreaga viață a lui Mark Twain. În 1870, scriitorul a venit la Buffalo (de acolo până la Hartford) după căsătoria sa cu Olivia Langdon. Căsătoria ia permis să cunoască industriașii, reprezentanții marilor afaceri. Atitudinea sa față de era creșterii economice, cu călcarea ei în democrație, corupție, puterea omului curat, a fost exprimată într-o definiție bine definită, care, cu spiritul său caracteristic, i-a fost dată de un scriitor - "vârsta aurită".