Centrul bolilor extrapiramidale,
Departamentul de Neurologie, RMAPO, Moscova
Boala Parkinson (PD), - boala cronica progresiva a creierului asociate în principal cu degenerarea neuronilor dopaminergici din substantia nigra să le formeze incluziuni intracelulare speciale (corpuri Lewy) și manifestă combinație cu rigiditate hipokinezie, tremor de repaus și instabilitate posturală. BP - una dintre cele mai comune boli neurologice de varsta inaintata: prevalența BP în rândul persoanelor cu vârsta peste 65 de ani ajunge la 2-3%. Conform studiului pe baza, prevalența PD variază între 120 și 180 până la 100 mii populație, morbiditate -. 12 la 20 de cazuri la 100 mii pe an [1] .. Așa cum am realizat în districtul Solnecinogorsk de studiu pe bază de populația regiunii Moscova a estimat prevalența PD a fost atins 139,9 cazuri la 100 mii populație, iar incidența -.. 16.3 cazuri la 100 mii populație pe an [2].
Până acum, nu avem un medicament care ar încetini în mod evident progresia bolii, adică a influențat procesul de bază al morții neuronale selective. Cu toate acestea, introducerea levodopa în practică cu aproximativ 40 de ani în urmă a revoluționat tratamentul acestei boli, permițând de mai mulți ani să mențină activitatea motrică a pacienților și, din acest motiv, să crească durata vieții lor. Cu toate acestea, multe întrebări practice legate de aplicarea lor rămân neclare. În plus, poate că nu există nici un alt medicament în legătură cu care ar exista atât de multe mituri, prejudecăți și iluzii, ca și levodopa, ceea ce împiedică cu siguranță utilizarea sa rațională.
Cum acționează levodopa?
Levodopa (L-DOPA) - precursorul metabolic imediat al dopaminei, care în contrast pot fi transportate prin bariera hematoencefalică și compensa deficitul de dopamină din creier care sta la baza multe dintre manifestările clinice ale PD. Levodopa este capturat terminații supraviețuitor dopaminergice neuroni nigrostriatali și supus în ea decarboxilarea, transformată în dopamină, care este eliberat în fanta sinaptică, mentinand starea adecvata functionala a neuronilor striatali ganglionilor bazali si alte [1, 8]. Afirmatie că levodopa încetinește producția de dopamină endogene din creier - acțiunea levodopa tocmai din cauza întărirea produselor sale.
Preparate din levodopa
ca "standardul de aur"
tratamentul bolii Parkinson
Medicamentele din Levodopa rămân cele mai eficiente medicamente antiparkinsoniene, în comparație cu care se evaluează activitatea tuturor celorlalți agenți [9, 10]. Levodopa este eficientă împotriva tuturor principalelor simptome ale BP: hipokinezie, tremor, rigiditate [8]. Întrucât preparatele de levodopa rămân cea mai eficientă cale de atac în toate stadiile de BP, ele sunt numite mai devreme sau mai târziu la aproape toți pacienții cu această boală. Alte două caracteristici ale levodopa sunt importante. În primul rând, acesta oferă efectul cel mai garantat în BP: are un efect terapeutic în mai mult de 95% din cazurile acestei boli. Prin urmare, un răspuns pozitiv la levodopa de droguri - un criteriu important pentru diagnosticul acestei boli: rezistența la doze adecvate de levodopa să se gândească la o formă nosology a bolii Parkinson [4]. Mai mult decât atât, dacă nu iau în considerare cazuri anecdotice, se poate argumenta că, dacă levodopa într-o doză adecvată a unui pacient cu boala Parkinson a fost ineficientă, ceilalți agenți antiparkinsoniene vor fi ineficiente. În al doilea rând, contrar credinței populare că actele de levodopa numai câțiva ani de la începutul aplicării sale, în PD, ea are un efect pozitiv pe durata numirii sale: de la cel mai devreme la etapele finale ale bolii. Mai mult decât atât, amploarea efectului terapeutic în timpul tuturor anilor de aplicare a levodopa rămâne aproape neschimbată [22]. Un alt lucru este că gradul de îmbunătățire funcțională care determină levodopa, pe măsură ce progresează boala, poate scădea.
De ce în curs de desfășurare
boala scade utilitatea
levodopa?
Pe măsură ce boala progresează, capacitatea levodopei de a îmbunătăți starea pacienților cu BP scade datorită a două circumstanțe. În primul rând, deși hipokinezie, rigiditate și tremor la nivelul membrelor sub influența levodopa într-o etapă ulterioară sunt reduse aproape în aceeași măsură ca și în mai devreme, cu evoluția PD apar și să crească simptome, care încă de la început sunt doar parțial receptive la levodopa și poate fi asociată cu sisteme de disfuncție nedofaminergicheskih r. h. tulburările de mișcare axială (disartrie, disfagie, instabilitate posturală), precum și tulburările psihice și vegetative. În stadiile tardive ale bolii, ele determină în mare măsură gravitatea stării pacientului. În al doilea rând, la câțiva ani după începerea de levodopa în marea majoritate a pacienților cu PD variază în funcție de răspuns la levodopa: există fluctuații ale activității motorii (fluctuații motorii) și mișcări violente (diskinezie), care limitează în mod semnificativ durata de viață terapeutică a levodopa [8, 22].
Fluctuațiile motorului și dischinezia
Inițial, în ciuda perioadei scurte de T1 / 2 a levodopa în sânge (aproximativ 60 de minute), efectul său cu un aport triplu rămâne stabil în timpul zilei (perioada "luna de miere"). Dar după câțiva ani și uneori mai multe luni există fluctuații ale efectului levodopa în timpul zilei, care sunt denumite fluctuații motorii (tabelul 1). În medie, prevalența fluctuațiilor motorii în rândul pacienților cu BP crește cu fiecare an de administrare a levodopei cu aproximativ 10% [18].
Pe lângă funcțiile motorului, există oscilații și funcții nemotorice (vegetative, psihice sau senzoriale). Mai mult de un sfert dintre pacienți susțin că fluctuațiile non-motor au un efect mai nefavorabil asupra stării lor decât fluctuațiile simptomelor motorii. Schimbarea răspunsului la levodopa se manifestă, de asemenea, printr-o scădere a pragului pentru dezvoltarea dischineziei, care poate apărea în diferite faze ale acțiunii levodopei (Tabelul 2).
Astfel, în contextul utilizării pe termen lung a levodopa, care trebuie să se acorde tuturor pacienților cu PD, aproape inevitabil, apar fluctuații și diskinezie, nu numai că limitează utilitatea medicamentului, dar, de asemenea, un număr semnificativ de pacienți să crească în, uneori, o problemă majoră independentă. Este posibil să evitați această complicație sau cel puțin să o amânați? Pentru a răspunde la această întrebare, este recomandabil să discutăm mecanismele de dezvoltare a fluctuațiilor și a diskineziei.
Are levodopa efecte toxice?
acțiune?
Convingeri foarte răspândite, conform cărora fluctuațiile și dischinezia reflectă efectele toxice ale levodopei. Astfel de ipoteze au apărut la scurt timp după utilizarea pe scară largă a medicamentului. Dar numai la sfârșitul anilor 1970. au primit baze experimentale: in vitro au arătat că levodopa are un efect toxic asupra culturii neuronilor dopaminergici. Aceasta se datorează faptului că oxidarea levodopa sau dopamină se formează radicali liberi produși, peroxid de hidrogen, chinone și alte specii de oxigen reactive, care pot cauza peroxidarea lipidelor, poate perturba lanțul respirator al mitocondriilor și contribuie astfel la moartea neuronală. Cu toate acestea, nu a fost posibil să se obțină dovezi că acest efect are loc in vivo. În contextul întregului organism cu sistemele sale antioxidante puternice (r. H. asociat cu celule gliale) acțiunea neurotoxic levodopa nu este prezentat. În plus, în experimente care au arătat efectul toxic al medicamentului asupra culturii celulare, au fost utilizate doze ultra-mari. Ulterior, sa demonstrat că administrarea pe termen lung a levodopa, șobolanii care au fost deteriorate substanță neagră în doze echivalente cu cel administrat pacienților cu PD, nu numai că a încetinit, și chiar recuperare accelerată și au condus la o creștere a numărului de funcționare neuroni și creșterea producția de factori neurotrofici. În acest sens, cât mai curând posibil, pentru a vorbi și efectele neurotrofici ale dozelor terapeutice de levodopa, cu toate că această ipoteză nu este încă dovedită clinic [23].
Presupunerea cu privire la toxicitatea medicamentului contrazice faptul că levodopa crește speranța de viață a pacienților. Nici o dovadă a fost obținută toxicitate medicamentoasă și într-o scară recent finalizat studiul ELLDOPA (Anterior vs Mai târziu L-DOPA), care a fost realizat în 35 de centre din SUA și Canada, în scopul de a evalua efectul levodopa asupra progresiei PD. Intr-un studiu de aproximativ 360 de pacienți netratați anterior cu doze placebo sau diferite de droguri (150, 300, 600 mg / zi) timp de 40 de săptămâni. La sfârșitul unei perioade de epurare de două săptămâni, sa constatat că gradul de creștere a defectului motorului în grupurile care au primit levodopa, a fost mai mică decât în grupul de control tratat cu placebo. Acest lucru se datorează faptului că perioada de spălare de două săptămâni a fost insuficientă pentru a compensa efectul simptomatic al levodopa. Deși conform tomografia emisie de foton unic (SPECT) cu vCIT (legarea de droguri la finaluri nigrostriate) acumulării izotop la pacienții care au primit doze mai mari de levodopa a fost mai mică decât la pacienții tratați cu doze mai mici, acest lucru se poate datora nu diminuarii reale nigrostiarinale și cu efectul farmacodinamic al medicamentului. În orice caz, ambele dovezi clinice și experimentale împotriva toxicității levodopa, posibilitate care nu poate servi ca bază pentru întârzierea în momentul atribuirii [13].
De ce se dezvoltă fluctuațiile
și dischinezie?
Factorii care contribuie la dezvoltarea fluctuațiilor motorii și a diskineziei sunt prezentate în Tabelul. 3. Într-o serie de studii au arătat că riscul fluctuațiilor și crește diskinezie cu prescripție primit tratament la momentul doza pacientului, precum și pe doza cumulativă (totală) de levodopa, care este adoptată pentru boala. Acesta a fost motivul introducerii practicii de întârziere a inițierii tratamentului cu levodopa până în momentul în care este imposibil să se compenseze pacientul fără aceasta. Înainte de această numire sunt încurajați să limiteze anumite medicamente (agoniști ai receptorilor de dopamină (ADR), amantadină, selegilină, anticolinergice), într-o anumită măsură a sacrifica eficacitatea terapiei. Dar în ce măsură întârzierea numirii levodopa permite întârzierea dezvoltării fluctuațiilor?
Studiile recente controlate, comparând probabilitatea fluctuațiilor și diskinezie la pacienți la începutul tratamentului cu levodopa de droguri, ADR și, se pare, și-au dat răspunsul la această întrebare. La începutul tratamentului cu fluctuații de frecvență levodopa în decurs de 2-5 ani a fost semnificativ mai mare decât la începutul tratamentului cu ADR cu conexiunea ulterioară a levodopa de droguri pentru a menține efectul antiparkinsonian dorit [21, 24]. Cu toate acestea, pacienții cu stadii inițiale de BP au fost inclusi în mod predominant în studiu. Dacă această abordare permite întârzierea dezvoltării fluctuațiilor la pacienții cu stadiu mai avansat al bolii, rămâne neclar. Pentru a determina acest lucru, am examinat durata perioadei de la începutul tratamentului cu levodopa, până când fluctuațiile motorii și diskinezie. Sa dovedit că durata acestei perioade depinde în mod esențial de severitatea bolii în cazul în care pacientul începe să luați levodopa de droguri pe stadiile III sau IV (în Hyun-Yar), o fluctuație medie a evoluat peste 2,4 ani, iar dacă eu sau stadiile II - apoi în 4,1 ani. În mod special impresionant a fost dezvoltarea rapidă a fluctuațiilor la pacienții cu stadiul IV - fluctuațiile dezvoltate în medie într-un an și uneori în trei luni [5].
Astfel, mai târziu medicamentul de levodopa a fost prescris pentru un pacient cu BP, cu atât mai rapid a dezvoltat fluctuații motorii. Aceste rezultate susțin ideea că progresia bolii cu degenerarea constantă a neuronilor nigrostrieni este factorul decisiv în dezvoltarea fluctuațiilor.
Prin reducerea terminalelor nigrostriatali din striatum pierdut „tampon“ funcția lor - capacitatea de a stoca și eliberarea de dopamină format lin din exogen L-dopa. În neuronii supraviețuitori, circulația dopaminei este accelerată - celulele eliberează dopamina mai rapid decât să o acumuleze în vezicule. Levodopa din ce transformată în dopamină în neuronii nedofaminergicheskih vecine și Glia, care conține DOPA decarboxilazei, dar nici un mecanism de reglare a secreției de dopamină, care conduce la o eliberare masivă de dopamină necontrolată la scurt timp după ce a primit doza următoare. Dopamina recent sintetizată pătrunde în spațiul intercelular și difuzează în cleștele sinaptice. Ca rezultat, concentrația dopaminei în sinapse este dependentă de fluctuațiile nivelului de levodopa din sânge. La scurt timp după administrarea următoarei doze, se ridică brusc și apoi cade rapid. Ca urmare a stimulării receptorilor dopaminei din tonic este transformat într-un pulsator, non-fiziologice, care, la rândul său, modifică starea funcțională a aparatului receptor și neuronilor striatali.
Experimentul a demonstrat că stimularea intermitentă a receptorilor dopaminei este un determinant independent al reducerii constante a duratei dozei de levodopa de acțiune. În același timp, re-numire este însoțită de o scurtare a duratei acțiunii numai în cazul în care a ucis peste 95% din neuronii nigrostriatal. Astfel, se poate identifica fluctuațiile mecanismelor presinaptici (reducerea critica a terminalelor nigrostriatali) și a mecanismelor postsinaptice inițiate stimularea pulsatorie a receptorilor dopaminei. mecanisme postsinaptice pot fi asociate cu modificări ale sensibilității receptorilor de dopamină, sau sisteme intracelulare mediate de semnalizare, care controlează starea genelor și producerea de proteine in neuroni de proiectie striatali [19].
Așa cum a fost merge în mod constant distrugerea neuronilor din partea compactă a substantia nigra și terminalele lor în striatum - principalul factor în dezvoltarea fluctuațiilor motorii, strategia cea mai productivă pentru a preveni fluctuațiile motorii ar putea fi terapia neuroprotector, dar, după cum sa menționat, nu avem mijloacele care ar suspendate demonstrabil sau cel puțin încetinește progresia BP.