1 Spitalul Clinic Regional de Stat "Spitalul Clinic Regional Nijni Novgorod. NA Semashko »(Nijni Novgorod)
2 GBUZ NO "Centrul de Informare și Analitică Medicală" (Nižni Novgorod)
3 FBUZ "Privolzhsky District Medical Center" al Agenției Federale Medicale și Biologice (Nizhny Novgorod)
Revizuirea literaturii oferă informații de bază privind factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și aplicațiile sale clinice. Sunt luate în considerare căile fiziologice și patologice de formare a vaselor și factorii de reglare a angiogenezei. Se descriu proprietățile principale ale VEGF și ale receptorilor acestuia, rolul lor în reglarea creșterii vasculare în normă și în dezvoltarea neoplasmelor maligne și a bolilor retinei. Sunt rezumate datele privind preparatele care inhibă angiogeneza mediată de VEGF. Sunt indicate mai multe direcții pentru dezvoltarea ulterioară a terapiei antiangiogene.
Cuvinte cheie: angiogeneză, factor de creștere endotelial vascular, terapie antiangiogenă, tratamentul cancerului, degenerescența maculară legată de vârstă.
Introducere. Creșterea de noi vase de sange care asigură transportul de nutrienți și oxigen, este baza multor procese fiziologice și patologice. Creșterea vasculară activă însoțește de o parte, creșterea și dezvoltarea normală, vindecarea rănilor, dezvoltarea placentară pre- și postnatale și corpus luteum, iar pe de altă parte, dezvoltarea cancerelor, artrita reumatoida, obezitate, psoriazis, astm, degenerescenta maculara legata de varsta a retinei (AMD). Activitatea redusă a angiogenezei observată în vârstă și în boli cum ar fi boala Alzheimer, accidentul vascular, ateroscleroza, vasculare periferice și colab. [1, 2]. Încercările de a activa cresterea vaselor de sange farmacologic nu a fost încă de succes. În același timp, mecanismele de studiu de reglementare angiogeneza în ultimul deceniu a permis să se stabilească o serie de medicamente care blochează directional creșterea vaselor de sânge nou formate [3]. Multe dintre ele au fost incluse în prima și a doua linie de tratament carcinom cu celule renale, cancer de san si alte site-uri, precum și vârsta și leziuni vasculare retiniene.
Mecanisme de creștere vasculară. Există mai multe moduri de formare vasculară [4]:
- vasculogeneza - creșterea vasculară într-un embrion cu diferențierea angioblastelor în endoteliocite (după naștere, există și un număr mic de celule progenitoare circulante);
- angiogeneza - germinarea navelor noi dintr-o rețea existentă de nave;
- invaginație cu separarea peretelui vascular și formarea vaselor fiice;
- cooptarea vasculară - asimilarea vaselor existente de către tumoare;
- vasculare sau "vasculogene" imitand lumenul vasului cu celule tumorale;
- diferențierea celulelor tumorale în endoteliocite.
Rețineți că primele trei au trecut specifice carcinogeneza modul fiziologic. Angiogeneza - calea principală a creșterii vaselor de la om după naștere. Aceasta are loc în mai multe etape: activarea celulelor endoteliale, sinteza de proteaza si dizolvare a membranei bazale, migrarea celulelor endoteliale spre un stimul angiogenic, proliferarea endotelială și formarea primară remodelarea peretelui vascular al vasului, formând o structură completă a peretelui vasului [5].
În reglarea angiogenezei sunt implicați factorii angiogeni activi și inhibitori [6, 7], dintre care unele sunt enumerate în Tabelul. 1.
Activarea și inhibarea factorilor de angiogeneză
Factori de activare a angiogenezei
factori de creștere: factorul de creștere endotelial vascular (factorul de crestere al endoteliului vascular, VEGF), factorul de creștere epidermal (EGF), transformare factori de creștere (TGF-alfa, -β), factorul de creștere fibroblastică (FGF), derivat din trombocite factorul de creștere (PDGF), asemănător insulinei factor-1 de creștere (IGF-1), creștere placentar factorului PLGF
angiogenin
Angiopoietină-1
Hormonii (leptina, eritropoietina)
Factorii de stimulare a coloniilor (G-CSF, GM-CSF)
Activatori de plasminogen
Interleukina-8
Proteinele membranei de bază (integrine, cadherine etc.)
Matrix metaloproteinazele (MMP)
Solvenți receptori VEGF solubili (sVEGFR)
Angiopoietina 2
Vazostatin
Angiostatina (fragment de plasminogen)
endostatin
Interferonul-α, -β, -γ
Interleukina-4, -12, -18
Proteină inductibilă-10
trombospodina
Factorul trombocitelor-4
retinoizii
Inhibitori ai matricei
metaloprotează (TIMP-1, -2)
Hormonii (prolactina)
VEGF (factorul de creștere endotelial vascular) și receptorii săi joacă un rol semnificativ în reglarea angiogenezei. Familia moleculelor VEGF include mai mulți factori: VEGF-A, -B, -C, -D, -E, găsiți în virusul Orff și factorul de creștere placentar al PlGF [6]. VEGF-A, -B și PlGF sunt regulatorii principali ai creșterii vaselor de sânge, VEGF-C și -D sunt necesare pentru formarea vaselor limfatice [6, 7].
VEGF-A, denumit și VEGF, este unul dintre cei mai bine studiați factori de angiogeneză, care este considerat a fi punctul de aplicare al unui număr de medicamente noi pentru tratamentul cancerului și bolilor retiniene [8]. În acest sens, un interes special pentru medicul practic este familiaritatea cu proprietățile biologice de bază ale VEGF și aplicarea lor clinică.
Proprietățile biologice ale VEGF-A. Mai întâi a identificat și a dat numele corespunzător moleculei VEGF Napoleon Ferrara în 1989 [9] VEGF-A - glicoproteină cu o masă moleculară de aproximativ 45 kD. Acesta a identificat un număr de izoforme ale VEGF-A, în particular VEGF-121, -145, -162, -165, -165b, -183, -189, -206. În plus față de compoziția de aminoacizi, ele diferă în capacitatea lor de a lega heparina și de a penetra membranele biologice [10].
VEGF stimulează proliferarea celulelor endoteliale vasculare izolate din arterele, vene și vase limfatice in vitro [11]. Multe modele prezintă efectul de activare a VEGF asupra angiogenezei in vivo [6]. VEGF-A este vital pentru dezvoltarea organismului în perioadele embrionare și postnatale timpurii. Inactivarea unei alele VEGF-A are ca rezultat moartea embrionului într-o perioadă de 11-12 zile [12]. Administrarea șoarecilor la inhibitorii VEGF la vârsta de 1 până la 8 zile are ca rezultat stoparea creșterii și decesul [13]. VEGF-A este important pentru creșterea osului endochondral, inhibarea acestuia determină stoparea reversibilă a creșterii scheletului osos [14]. VEGF-A este implicat în reglarea angiogenezei în timpul ciclului menstrual [15]. VEGF-A promovează supraviețuirea celulelor endoteliale in vitro și in vivo. Este cunoscut faptul că VEGF-A induce producerea de inhibitori de proteină ai apoptozei Bcl-2, A1 și survivinei de către celulele endoteliale. Inhibarea VEGF la șoarecii nou-născuți conduce la apoptoza și regresia vascularizării, în timp ce la animalele adulte este detectat un astfel de efect care indică o modificare a funcțiilor VEGF în timpul ontogenie. Introducerea VEGF are ca rezultat o creștere rapidă pe termen scurt a permeabilității vasculare. Punctul principal de aplicare VEGF sunt celulele endoteliale, dar si alte efecte mitogene au fost studiate pe alte celule, inclusiv neuroni, VEGF cauzele chemotaxia monocitelor [15]. VEGF activează expresia oxidului nitric, a prostaciclinei și a altor citokine care favorizează vasodilatația.
Receptori VEGF-A. Au fost studiate două tipuri de receptori de tirozin kinază pentru VEGF-A-VEGFR-1 și -2. Căile de funcționare și de semnalizare ale VEGFR-1 nu sunt aceleași în tipurile endoteliale și celelalte tipuri de celule, ele se schimbă și în timpul ontogenezei. VEGFR-1 leagă moleculele de VEGF-A, -B și PIGF. VEGFR-1 mediază astfel de funcții non-mitogene în celulele endoteliale, cum ar fi eliberarea factorilor de creștere, activarea metaloproteinazelor matriceale (MMP-9). În plus, este implicat în reglarea hemopoiezei și chemotaxiei monocitelor [16].
VEGFR-2 se leagă VEGF-A cu afinitate mare, are o afinitate pentru VEGF-C și -D. Acest receptor mediază principalele proprietăți ale VEGF-A - activarea angiogenezei și creșterea permeabilității endoteliului. Când se leagă la un ligand, apare dimerizarea și fosforilarea receptorului, care activează calea semnalului pentru mitoză, chemotaxie și supraviețuire [15]. Este interesant faptul că efectul activării receptorului de membrană este diferit de activarea receptorului intracelular. Astfel, morfogeneza arterială este indusă doar de calea de semnal a VEGFR-2 intracelulare [17].
Valoarea VEGF-A pentru creșterea tumorii. Spre deosebire de un pat vascular normal, vasele tumorale reprezintă, de obicei, o rețea dezordonată de structuri tubulare interconectate, cu o permeabilitate ridicată. În această rețea, este dificil să se distingă arteriolele și venulele, pericitele și celulele musculare netede nu sunt întotdeauna determinate în structura peretelui [4]. Creșterea rapidă a țesutului tumoral determină o serie de factori hipoxie: asimetrie a tumorii și creșterea celulei endoteliale, rețeaua dezordonată de vase cu un debit redus, țesut de lichid la presiune ridicată [18, 19]. Cu hipoxie, crește nivelul factorului-1-alfa (HIF-1α) indus de hipoxie, care activează exprimarea VEGF. VEGF crește permeabilitatea vasculară, duce la dezorganizarea peretelui vascular, care agravează hipoxia și promovează răspândirea celulelor tumorale și creșterea metastazelor. Celulele endoteliale din mediul tumoral își schimbă proprietățile și adesea dobândesc rezistență la inhibitorii angiogenezei [4]. VEGF poate stimula vasculogeneza în tumoră prin atragerea celulelor progenitoare hematopoietice și endoteliale din măduva osoasă [20, 21].
Celulele multor tumori secreta VEGF-A in vitro. Nivelurile ridicate de VEGF în ser au fost detectate in cancerul de san, colorectal, cancer pulmonar cu celule mici, cancer cu celule renale, glioblastomul și alte boli maligne [19, 22].
Supraviețuirea pacienților cu niveluri ridicate de VEGF este semnificativ mai scăzută decât la pacienții cu o expresie redusă a VEGF. Valoarea prognostică a nivelului VEGF pentru dezvoltarea metastazelor a fost de 73%, indiferent de implicarea ganglionilor limfatici [19]. Un număr de studii indică posibilitatea utilizării nivelului VEGF ca marker de predicție pentru cancerul pulmonar și prostatic (PCa) [23, 24]. De asemenea, trebuie remarcat faptul că în meta-analiza, care a inclus 12 studii, rolul prognostice al VEGF-A în PCa nu a fost confirmat [25].
Valoarea VEGF în dezvoltarea neovascularizării retinei. Creșterea vasculară în retină are loc în două moduri: prin vasculogeneză și angiogeneză [26]. Expresia VEGF în perioadele prenatale și timpurii neonatale determină în mare măsură activitatea acestor procese și, ca rezultat, vascularizarea normală a retinei [27]. Cele mai mari nivele de VEGF din țesutul retinei sunt determinate în prima săptămână de dezvoltare postnatală. În viitor, nivelul VEGF scade treptat și este determinat în principal de presiunea parțială a oxigenului din sânge [28]. Hiperoxia suprimă producția de VEGF, ceea ce duce la apoptoza celulelor endoteliale și dezolările vaselor de sânge. În practica clinică, hiperoxia se dezvoltă cu terapie cu oxigen la sugari prematuri. Lipsa VEGF în această situație contribuie la dezvoltarea primei etape a retinopatiei premature [29]. Expresia genei VEGF este activat în condiții hipoxice, ceea ce explică nivelul crescut al VEGF-A in tesutul retinian pentru modelarea leziunilor retiniene ischemice și în umoarea apoasă și vitroasă al pacienților cu retinopatie proliferativă diabetică [30]. Un număr de studii au arătat rolul principal al VEGF ca activator al angiogenezei în leziunile retinian ischemice și degenerarea maculară legată de vârstă [15, 31].
VEGF ca țintă a terapiei antiangiogene și a posibilelor mecanisme de rezistență. Cu privire la terapia antiangiogenă ca strategie de combatere a creșterii tumorilor, Volkman a vorbit mai întâi în 1971 [32]. Studiul unui regulator cheie al angiogenezei - VEGF și receptorii săi a permis să înceapă dezvoltarea unor medicamente specifice, care actioneaza selectiv pe anumite link-uri in calea de semnalizare factorul de crestere a endoteliului vascular.
Când se blochează calea de semnalizare a VEGF, apar simultan mai multe mecanisme de inhibiție a angiogenezei [19]. În primul rând, creșterea vaselor de sânge noi este suspendată, iar unele dintre cele disponibile sunt neglijate. În al doilea rând, lipsa VEGF ca factor care contribuie la supraviețuirea celulelor endoteliale conduce la apoptoza celulelor endoteliale tumorale. În plus, în absența VEGF, nu există nicio chemotaxie a celulelor progenitoare endoteliale care să contribuie la vascularizarea tumorii. Introducerea inhibitorilor de factor de creștere duce indirect la vasoconstricție.
Medicamente dezvoltate și utilizate care inhibă angiogeneza mediată de VEGF. Prin mecanismul de acțiune, ele pot fi împărțite în 3 grupe: interacționând cu o moleculă de VEGF, cu receptori VEGF și direcționate spre căile de semnalizare intracelulare ale receptorilor VEGF. În tabel. 2 rezumă elementele de bază ale medicamentelor moderne anti-VEGF utilizate pentru tratarea cancerului și leziunilor retinale [19, 22, 33-36].
Medicamente care inhibă angiogeneza mediată de VEGF
Forma neovasculară a AMD
Trebuie remarcat faptul că în aplicația sistemică pentru acest grup de medicamente, o caracteristică este o mică fereastră terapeutică și o incidență ridicată a efectelor secundare. Acestea din urmă includ hipertensiunea arterială, insuficiența cardiacă, proteinuria datorată leziunilor renale, depresia măduvei osoase, erupția cutanată și neuropatia senzorială [37].
In tratamentul leziunilor retiniene angiogeneza Inhibitorii au demonstrat eficiență ridicată, care constă în regresia vaselor sanguine nou formate și ameliorarea acuității vizuale [31, 33, 38]. Utilizarea acestui grup de medicamente în tratamentul cancerului face posibilă reducerea ratei progresiei bolii, dar conduce la o creștere a ratei de supraviețuire a pacienților [19, 37]. Aceasta se datorează în parte dezvoltării mecanismelor de rezistență în țesutul tumoral. Acestea includ supraexprimarea altor factori ai activării angiogenezei în condiții de hipoxie agravată de administrarea inhibitorilor de VEGF. Unele celule tumorale dobândesc mutații care cauzează toleranță la hipoxie. Activat prin alte tipuri de creștere nave, mai puțin sensibile la acțiunea inhibitorilor de VEGF - vasculogenesis (de la celule progenitoare circulant), invaginație, cooptând vasculare mimetism „vasculară“, diferențierea celulelor tumorale în celulele endoteliale [4].
Concluzia. Studiul mecanismelor creșterii vasculare a făcut posibilă stabilirea unui număr de citokine de activare și inhibare, dintre care rolul principal este jucat de factorul de creștere endotelial vascular. Cunoașterea structurii izoformelor sale, a receptorilor și a căilor de semnalizare a determinat punctele de aplicare pentru un nou grup de medicamente vizate, blocante de angiogeneză. Aceste medicamente sunt recomandate pentru utilizarea în oncologie, dar eficiența lor nu depășește întotdeauna eficacitatea schemelor tradiționale de policeminotemie. În tratamentul leziunilor retinale, inhibitorii angiogenezei au prezentat un efect mai semnificativ, constând în regresia vaselor nou formate și o creștere a acuității vizuale. Sunt sugerate mai multe direcții pentru dezvoltarea în continuare a terapiei antiangiogene. În viitorul apropiat este - regimuri de optimizare - doza și durata de suplimentare, dezvăluind diferențele în mecanismul de acțiune și efectul clinic al inhibitorilor tirozin kinazei și anticorpi anti-VEGF. Pe termen lung, - crearea de medicamente direcționate către mai multe regulatori cheie ai angiogenezei, mecanisme de căutare care limitează oncogeneza calea specifică de creștere vas - cooptând vasculare mimetism „vasculară“ și diferențierea celulelor endoteliale in celulele tumorale [2-4].
Fondator: Instituția Educațională Universitară de Stat pentru Educație Superioară "Universitatea de Stat de Medicină" din Novosibirsk "din cadrul Ministerului Sănătății al Federației Ruse (FGBOU în NSMU al Ministerului Sănătății din Rusia)
