Printre moleculele de semnalizare neyroimmunoendokrinnyh timus se deosebesc hormonii timusului, amine biogene și hormonii peptidici sunt sintetizate in Apud celule, limfocite și celule micromediul; korotkorangovye mesageri peptide (citokine, chemokine, integrine, molecule de adeziune și de alți factori). Acest spectru larg de molecule hormonally active sintetizate în timus, care să reflecte rolul său central în reglarea neyroimmunoendokrinnoy homeostaziei. Neuropeptidele sunt produse de o varietate de celule din organism. In timusul, ele sunt principala sursă de energie secretoare derivate din creasta neurală și care transportă GQ gangliozidă. Rats markeri timus celule - neuropeptide care produc - sunt molecule de adeziune L1, hidroxilaza tirozina, un produs al genei 9,5, factorul de creștere a nervilor, CGRP, proteina acidă glia fibriielor, vimentin, gangliozide neuronale creasta si markeri neuroendocrine A2V5 celule timozin 4B. sunt detectate acestor markeri în zona subcapsular a tuturor părților adulților timus; acestea sunt ex-pressirovany în celulele A2V5 + alungite, sferice și stelat. Celulele timice Activitatea secretorie care produc neuro-peptide, este sub controlul de citokine (IL-1, INFu).
Sub influența factorului de creștere a nervului, IL-6, și factorul de creștere epidermal (EGF) nu spori activitatea acestor celule și să direcționeze alte diferențierea-PCU sau progenitoare celule derivate din creasta neurală, în direcția celulelor neuropeptide producătoare, și celule neuronale.
Printre rezultatele acțiunii EGF se numără o creștere a expresiei genei trombospondinei 1, care mediază în mare măsură efectele EGF în timus, inducând proliferarea celulelor nervoase, exprimarea moleculelor de adeziune ale acestor celule N-CAM; este capabil să interacționeze cu integrinele a4B1 și a5B1 ale suprafeței timocitelor. În plus, EGF sporește producția de neurotrofine BDNF și NT4, care asigură supraviețuirea acestor celule. În cele din urmă, sub influența EGF, producția de citokine IL-6, care acționează asupra celulelor sistemului imun cât și a sistemului nervos, este sporită. Astfel, sub influența EGF, o rețea neuroimună este inclusă în timus, ceea ce provoacă schimbări în micromediul timusului cu o creștere a proporției elementelor neuroendocrinale, contribuie la supraviețuirea și, eventual, la dezvoltarea timocitelor.
Deci, pe ECP, au fost detectați receptorii somatostatinei de două tipuri - sstl și sst2A, pe Mf - one - sst2A, pe timocite - trei - sst2A, sst2B, sst3. Receptorul sst2A predomină pe imaturi (CD2 + CD3-), sst3 - pe timocite intermediare și mature (CD3 +). Acționând asupra complexului de combustibil și energie, somatostatina stimulează producerea STH și, prin urmare, sporește proliferarea ECP. Somatostatina determină o creștere a celularității timusului în cultura de organe. Când timmocitele se leagă de receptori, somatostatina suprimă proliferarea lor, iar semnalele către apoptoză pot fi transmise prin receptorii sst3. Somatostatina promovează, de asemenea, maturarea timocitelor și migrarea lor, precum și producția de citokine. Expresia receptorilor somatostatinei somatostatinei sstl și sst2A (în special cea din urmă) scade odată cu vârsta; cred că acest lucru are o influență directă asupra involuției legate de vârstă a timusului.
Un alt neuropeptide, care contribuie la creșterea culturii celulare organ ti timus, o substanță precursoare genei P. Substanța P preprotahikinina 1 exprimat în celulele medulla timic mature CD4-CD8 + și CD4 + CD8, în special în celulele care poartă molecula CD5: 40% astfel de celule nu exprimă numai gena, dar, de asemenea, pentru a secreta o substanță P, în special atunci când sunt stimulate prin receptorul de celule T.
Timocitele exprimă receptori ai vasopresinei, oxitocinei, endorfinei B. Judecând prin efectul stimulativ al anticorpilor asupra oxitocinei, această neuropeptidă inhibă producerea de IL-6 și LIF de către celulele timusului. În același timp, stimulează proliferarea timocitelor. Oxitocina este considerată ca o peptidă dominantă a grupului, responsabilă de inducerea toleranței la un grup de peptide înrudite. Neuropeptida Y și calcitonina au un efect asupra culturii de organe de timus, opus efectului oxitocinei și substanței P, scăzând numărul de celule ale timusului cultivat. Acești factori slăbesc intersecțiile dintre complexul de combustibil și energie, în timp ce VIP-ul îi întărește. Două tipuri de receptori VIP - constitutivi și induși - sunt prezenți pe timocite, în majoritate tineri (CD4-CD8-). VIP suprimă proliferarea spontană și indusă de timocite, apoptoza lor provocată de HA și migrație și, de asemenea, sporește diferențierea celulelor CD4 + CD8. Exprimarea VIP în timocite este îmbunătățită prin stimularea celulelor mitogene. Multe efecte ale VIR sunt mediate prin creșterea nivelului de AMP intracelular. Pe receptorii de timocite ai altor peptide din familia VIP, în special, CGRP, au fost găsite.
Hormoni hormoni. Hormonii timici adevărați sunt substanțe peptidice care îndeplinesc următoarele criterii: ele sunt produse predominant sau exclusiv în timus, sunt legate de funcția timusului (implicate în dezvoltarea limfocitelor T) și sunt prezente în sânge. În anii '70. XX secol. a fost stabilită structura primară și s-a realizat o sinteză chimică a majorității hormonilor timus cunoscuți până în prezent. Au fost descrise multe efecte biologice ale hormonilor timici, dar obiectivele lor moleculare nu au fost încă determinate cu precizie. Problema gradului de specificitate pentru timus și corelarea funcțiilor lor realizate în afara timusului și în interiorul acestuia nu a fost complet rezolvată. În cele din urmă, multe întrebări rămân nerezolvate în ceea ce privește biosinteza și procesarea hormonilor timusului. Este bine dovedit că hormonii timus nu numai că nu pot înlocui timusul absent, ci și își pot realiza funcțiile-cheie asociate cu dezvoltarea limfocitelor T. În acest sens, se exprimă ideea despre existența unui "hormon timus unic" implicat în funcționarea timusului, dar existența unui astfel de hormon pare discutabilă. Se demonstrează că hormonii timomici sunt localizați tocmai în diferite vacuole, mai degrabă decât în granule densă electronic, după cum se credea anterior. Atunci când secreția de hormoni timici este inhibată de principiul de feedback, vacuole se lărgesc, ele acumulează material dens de electroni și corpuri asemănătoare cu mielina, iar imunohistochimic hormonii încetează să mai fie detectați. În schimb, atunci când nivelul hormonilor timomici scade în sânge după un anumit timp, crește numărul de celule epiteliale care le conțin și crește nivelul hormonilor timomici din sânge.
În prezent, adevărații hormonii timici includ: timulină, al-timosin, un produs de procesare protimozina a, timopoietin I și II, precum și pentopeptidny lor activă fragment - timopentina, TP-5. Toți acești factori sunt acum produși sintetic. Într-o măsură mai mare sau mai mică, toți sunt aprobați ca imunoterapie. Timulină - nanopetid, care nu stabilește molecula precursoare și, prin urmare, gena structurală. Timulină este activă numai dacă complexare cu ionii de Zn2 +. Furnizor de Zn2 + thymuline metalotioneină este produs de industria energetică. Timulină este rezistent la proteoliză, structura sa conservată: timulină secvență de resturi de aminoacizi în diferite mamifere identice. Primul dintre hormoni timusului serul sanguin a fost găsit exact thymuline: primul său nume - factor umoral timic. Timulină de sânge legat de o proteină purtătoare având o greutate moleculară de 40-50 kD, proteina serică poate fi de asemenea prezent - inhibitor timulină. În numeroase experimente, sa demonstrat că timusul este singura sursă de timulină, iar în timpul timectomia timulină dispare complet din sange.
a-timosin a fost izolat din timosin V, primul preparat activ bazat pe un extract timus parțial purificat. S-a stabilit acum că altimosina este fragmentul N-terminal al proteinei intimulare a protimosinei a. Molecula de protimosin a conține 113 reziduuri, jumătatea N-terminală este mai conservatoare decât cea C-terminală. De la capătul N-terminal cu participarea proteazelor se scindează molecule de altimozină (28 reziduuri) și tot-timozină (35 de resturi). A fost descoperită omologia protimosinei a și a derivaților săi N-terminali cu un număr de proteine, incluzând a2-interferon și proteina HIV-1 p17. Protymosin a este o proteină distribuită pe scară largă care este legată de reglarea cromatinei și de reglarea mitozei. Prelucrarea acestei molecule, datorită activității endonucleazei lizozomale de asparagină IL și conducând la formarea al-timosinei, pare a fi mai mult realizată în timus decât în afara ei. Cu toate acestea, formarea al-timosinei se găsește în sistemul nervos - în corpul boltit și în buliga mediană. Protimosinul propriu a induce formarea de monocite al-timosin.
Timopoietin extract izolat din timus și inițial se caracterizează prin efectul lor asupra conductivității neuro-myshchnuyu (caracteristică în mare parte timopoietin I) și diferențierea celulelor T (mai pronunțat la timopoietin II). Aceste molecule se disting prin trei reziduuri (1, 2,43). Înapoi în anii '70. XX secol. structura pentapeptidul activă 32-36 reproduce întregul impact al moleculelor asupra limfocitelor T) a fost determinată. Această peptidă a fost numită thymopentin sau TP-5. Curând el a fost găsit în extracte de timus. În prezent, clinici si laboratoare de cercetare folosite TR-5, mai degrabă decât întreaga moleculă timopoietină. Poate la hormonii timici pot fi clasificate factor umoral timic (THF), care este un complex de peptide timusul larg izvesteny ca un medicament utilizat în tratamentul tumorilor și a hepatitei B, dar informații fiabile cu privire la prezența THF în sânge lipsește. Fracțiunea activă a medicamentului - TGFu2 - izolat, caracterizat și sintetizate, iar compoziția este o peptidă Ac-Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-CH2CI.
Studiul efectelor biologice ale hormonilor timus este dificil din cauza lipsei de date clare despre receptorii lor. La momente diferite, au fost descrise structurile de suprafață ale celulelor care leagă hormonii de bază ai timusului. În particular, sa stabilit că altimosin / protimosin a poate utiliza receptori comuni cu a-interferoni. Cu toate acestea, receptorii pentru hormonii timusului nu au fost clar caracterizați; s-au obținut anticorpi monoclonali față de ei. Judecând prin prezența efectelor in vitro, hormonii timusului acționează asupra timocitelor și ECP, apărând, probabil, ca co-factori în inducerea multor procese intramusculare. Ei probabil reglementează producția de citokine, alți hormoni și factori neuroendocrine în timus. Recent, a existat o tendință spre o convergență a hormonilor timici cu neuropeptide.
Se crede că principalele celule țintă ale acestor hormoni sunt în afara timusului. Ea - limfocite T, au migrat recent de timus și nu primesc un set complet de calități funcționale inerente celulelor T naive periferice, în special, capacitatea de a produce rapid IL-2 după activare. Într-adevăr, timumul și alți hormoni timici cresc producția de IL-2 de către celulele T activate, precum și expresia receptorilor IL-2. Spectrul efectelor acestor hormoni este destul de mare, dar nu sunt bine înțelese, dar este, în plus față de efectele asupra limfocitelor T și mediate de procesele lor de asemenea, îmbunătățește activitatea celulelor natural killer și stimulează efectele mediate de macrofage și celule B (de obicei, cu ajutorul T-limfocite). In general, o acțiune a hormonului timică poate fi descris ca abilitatea de a corecta stările imunodeficiente induse (în special imunodeficiență, legate de vârstă) și reglează procesele imune, în special atunci când imunopatologie.
colorarea imunofluorescentă, sa demonstrat că hormonii timusului produși și secretați subcapsular și TEK medular, în care timulină, timopoietin al-timozin și produse de aceleași celule. Aceasta - aceleași celule secretorii epiteliale timice care exprimă gangliozida GQ, care produc neuropeptide și citokine (IL-1). Pilelor mai Culturile timulină FEC, al-timosin și timopoietin inițial (în ziua 6) a arătat mai puțin de 10% de energie (în granule citoplasmatice) și până în ziua a 12-a proporției de celule conținând hormoni (omogena de colorare citoplasmei) , atinge 70-80%; în ultimul timp proporția celulelor care conțin hormoni scade. Principala cale de secreție a timulinei este exocitoza dependentă de Ca, stimulată de ionii de zinc.