Observația că secreția hormonului de creștere (GH) este încetinită în obezitate și este reversibilă, cu pierderea in greutate, a determinat deținerea unui grup mare de studii care ne ajută să înțelegem modul în care acționează GH pe adipocite de a reglementa lipoliza și lipogenezei. În consecință, începem să înțelegem cum adipocitele, ca organe secretoare, afectează reglarea secreției GH.
Întârzierea secreției de GH în obezitate, precum și efectele predominant lipidice ale GH au dus la o serie de studii în care GH a fost utilizat cu succes pentru a induce o pierdere semnificativă în greutate la pacienții obezi.
În această scurtă trecere în revistă, considerăm mai întâi efectul GH asupra funcției adipocitelor, și apoi rândul său, la subiectul reglementării inversă a secreției de GH prin adipocite, cu o atenție deosebită la modul în care obezitatea incetineste secretia de GH. În cele din urmă, vom examina modul în care GR a fost utilizată terapeutic pentru a trata obezitatea.
Efectul fiziologic al GH asupra adipocitelor
Două enzime sunt active în adipocite, care sunt de o importanță capitală în reglarea lipogenezei (depozitare grăsime) și lipoliza (trigliceride de descompunere acumulate în acizi grași liberi [SLC]) - această lipoprotein lipazei (LPL) și lipazei sensibil la hormoni (GCHL) ambele afectează GR. Acumularea trigliceridelor în țesutul adipos este controlată predominant de LPL.
Trigliceridele sunt transferate celulelor grase pentru depozitare sub formă de lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL) și chilomicroni. LPL este sintetizat prin adipocite și apoi secretat în spațiul intercelular, după care este atașat la lumenul endoteliului vascular al vaselor care eliberează adipocite. Este hidroliza fracției trigliceridice a particulelor VLDL și chilomicron care eliberează FFA, care sunt capturate de adipocite.
Sa demonstrat că GH are un efect inhibitor asupra LPL adipos (1, 2) cu o scădere a activității LPL, mai pronunțată în depozitele de grăsimi abdominale decât în grăsimile subcutanate (3). Cum exact GH inhibă LPL este neclar. Aparent, tratamentul GH nu afectează exprimarea genei LPL sau a nivelurilor ARNm, deci se presupune că efectul este posttranslațional, cu GH într-un anumit fel interferând cu activitatea enzimei (1).
În orice caz, efectul final este că GH reduce absorbția acizilor grași liberi de celulele grase, cu un efect antilipogen clar.
Trebuie remarcat faptul că o serie de alți hormoni afectează semnificativ activitatea LPL. Insulina este un hormon cu cea mai mare capacitate de stimulare a activității LPL, participând la efectul lipogenic bine cunoscut al acestui hormon. Catecholaminele (de exemplu: adrenalina), în contrast, sunt puternice regulatoare LPL negative care contribuie la capacitatea sa de a bloca acumularea de grăsimi. Testosteronul și estrogenul inhibă LPL, contribuind la capacitatea lor de a arde grăsimi (4).
A doua enzimă care predomină în metabolizarea adipocitelor este lipaza sensibilă la hormoni (GCL). GPL este responsabil pentru hidroliza trigliceridelor acumulate în glicerol și acizii grași liberi. FFA hidrolizat, astfel, poate părăsi adipocite și să se mute de sânge la alte țesuturi, de unde acestea pot fi utilizate drept combustibil, de preferință, în mușchiul de lucru (cum adipocite inclus cu grăsimi Glicerol parte a trigliceridelor care urmează să fie îndepărtate pentru a elibera acizi grași din stânga grăsime celule).
GH consolidează efectul GCR în două moduri. Mai întâi: GLC este activat de catecolamine care acționează ca agoniști beta 1, beta 2 și, eventual, receptori beta 3 în adipocite. Iată cum medicamentele simpatomimetice, cum ar fi efedrina și clenbuterolul, stimulează arderea grăsimilor: acționează ca agoniști beta pentru a stimula HSA. Sa demonstrat că GH este capabil să inducă receptorii beta 2 în adipocite; un număr mai mare de receptori beta 2 înseamnă o activitate mai mare a PCL (5).
De altfel, acesta este unul dintre modurile în care androgenii stimulează, de asemenea, lipoliza, prin reglarea pozitivă a adrenoreceptorilor. Receptorii beta folosesc adenozin monofosfatul ciclic (cAMP) al "mesagerului secund" pentru a-și transmite semnalul către celulă, care în cele din urmă activează PCL. Semnalul se termină cu fosfodiesterază enzimatică. Sa demonstrat că GH este capabil să blocheze fosfodiesteraza, prelungind activitatea PPH (5).
Deci, vedem că GH stimulează lipoliza prin GCL în două moduri: reglementează pozitiv receptorii care activează GCL și acest lucru prelungește semnalizarea care susține funcționarea GCR.
În plus față de efectele asupra funcționării metabolice a diferențierii adipocitelor și GH controale proliferare adipotsitov.Differentsirovanie se referă la procesul prin care preadipocytes activa genele care le direcționează spre calea formării adipocite mature pe deplin funcționale, capabile să execute metabolice descrise mai sus și a proceselor secretorii, precum și stocarea lipidelor.
Proliferarea se referă la o creștere a numărului de celule prin diviziunea celulară repetată. Aici, acțiunile GR sunt amestecate. Stim ca GH stimuleaza productia hepatica a unui factor de crestere asemanator insulinei 1 (IGF-1), care este responsabil pentru multe efecte metabolice si eventual anabolice ale GH. Sa demonstrat că IGF-1 poate stimula proliferarea preadipocitelor prin creșterea numărului de celule adipoase adipoase potențiale (6). Pe de altă parte, GR în sine inhibă diferențierea acestor celule progenitoare în adipocitele adulte. În ciuda acestui efect controversat al GR / IGF-1 asupra proliferării și diferențierii adipocitelor, efectul rezultat al tratării GH la persoanele obeze într-un număr de studii este de a reduce obezitatea.
Este general acceptat faptul că FFA care circulă este rapid împărțită în părți în membranele plasmatice ale celulelor hipofizare care secretă GH. Se crede că aceasta modifică funcția proteinelor conținute în membrana plasmatică, perturbând semnalizarea între celule și inhibând eliberarea GH (9). Studiile pe animale au arătat că FFAs pot, de asemenea, să afecteze în mod direct hipotalamusul pentru a crește eliberarea somatostatinei cu efectul inhibitor asupra eliberării GH.
Prezența acestui efect hipotalamic la om este discutabilă (10). Se pare că nici unul dintre stimulii cunoscuți pentru eliberarea GH nu poate să ocolească efectele supresive ale conținutului crescut de FFA. Ca un exemplu de relevanță pentru sportivi, un stimulent bine-cunoscut pentru eliberarea GH este exercițiul fizic. Extrem de paradoxal, exercițiile fizice, de asemenea, măresc nivelurile de acid FFA, deoarece lipoliza crește pentru a furniza FFA mușchilor, astfel încât să servească drept sursă de combustibil.
Cu toate acestea, pentru că în timpul efortului alocat acid nicotinic, un inhibitor puternic al eliberării FFA din adipocite niveluri scăzute FFA, ca urmare a primirii acidului nicotinic au fost asociate cu o creștere de 3-6 ori a concentrațiilor de hormon de creștere, ca urmare a exercitării. Lipsa disponibilității FFA, ca bază a combustibilului, afectează negativ performanța fizică.
Acest lucru poate fi de o valoare practică pentru oricine folosind acid nicotinic pentru creșterea nivelului de colesterol de lipoproteine cu densitate mare (HDL), deoarece este cunoscut modul de steroid anabolizant utilizat de către sportivi (cunoscut ca steroizi anabolizanți, în general, și pe cale orală 17 alchilare alfa steroizi în special, reducerea semnificativă a nivelului HDL sau a colesterolului "bun").
Oarecum surprinzător, având în vedere discutat mai sus, că FFA inhibă eliberarea de GH, secreției GH este crescută în timpul postului, ca persoanele obeze și oamenii normali după numirea unui „hormon de creștere“ de eliberare a hormonului (GHRH), în ciuda creșterii nivelurilor de FFA-legate cu postul. Așa cum a citat teoria contradicția care degradeaza secretia SLC GH in obezitate (12).
Totuși, așa cum sa menționat mai sus, ghrelinul poate fi mai important decât RSHR în stimularea eliberării GH în timpul postului. In timp ce FFA reduce capacitatea de a stimula ghrelin eliberare GH, ghrelin este parțial rezistentă la acest efect inhibitor SZhK.Poetomu posibil ca rezultatele descrise în (12), amestecat cu efectul ghrelin asupra GH în timpul postului.
În orice caz, GH este de obicei scăzut în obezitate și, ca rezultat, există o pierdere a efectului obișnuit de GH lipolitice observat la oameni normali. Acest lucru sugerează utilizarea experimentală a GH pentru o încercare de abordare a obezității în mai multe studii.
Creșterea clearance-ului imunitar al GH pentru obezitate
Studiile au arătat, pe lângă reducerea producției de GH pentru obezitate, au crescut și clearance-ul imunitar al GH. Deși nu neapărat un efect direct atribuibil efectului adipocitelor asupra GH, va contribui la scăderea nivelurilor totale de GH din plasmă (13). Nu este bine înțeles, acest fenomen a fost atribuit fie filtrării glomerulare crescute a GH, modificări ale metabolismului hepatic, fie creșterea procesării excesului de rezerve de grăsime corporală.
Efectul țesutului adipos asupra IGF-1
Deși nivelurile GH în obezitate sunt de obicei suprimate, nivelurile totale ale serului IGF-1 sunt normale sau ridicate, iar nivelurile IGF-1 libere au crescut în mod corespunzător (5). Acest lucru poate părea surprinzător, deoarece, așa cum sa discutat mai sus, IGF-1 este produs în mod obișnuit în ficat sub influența lui GH. A fost posibil să se observe contrariul. GH scăzut cu obezitate, rezultând un nivel scăzut de IGF-1 circulant.
Cu toate acestea, observația că nivelurile de ARNm de IGF-1 în celulele adipoase aproape la fel de mare ca și în ficat și sunt conduse la ipoteza că adipocitele pot contribui semnificativ la nivelurile circulante de IGF-1 (5). În acest caz, feedback-ul negativ normale de IGF-1 asupra secreției de GH ar putea afecta o parte cu niveluri reduse de GH observate in obezitate.
Aparent adipocite secreta IGF-1 răspuns la GH, și obezitatea, celulele individuale de grasime pot secreta IGF-1 mai puțin decât la subiecții normali. Efectul complet net al unui număr crescut de celule grase la subiecții obezi ar trebui să-l transfere la creșterea observată în IGF-1. GH redus datorită IGF-1 crescut în obezitate oferă o altă rațiune rezonabilă pentru utilizarea GH pentru tratamentul obezității.
Inhibarea secreției de GH și semnalizarea insulinei
Rezistența la insulină și hiperinsulinemia sunt adesea asociate cu obezitatea. Studiile au arătat că ambele niveluri fiziologice normale de insulină (14), precum și hiperinsulinemia asociate cu obezitatea, răspunsul GH bont la GHRH și pot contribui la un deficit de GH observată la obezitate (15). Deși mecanismul exact prin care insulina regleaza secretia de GH este necunoscut, există mai multe posibilități.
Celulele lobului anterior al adenomului hipofizar atât la șobolani cât și la oameni s-au găsit situsuri de legare de sinteză specifice insulina.Ingibirovanie și eliberarea GH ARNm și inhibarea conținutului GH a fost observată atunci când celulele pituitare expuse la insulină. Astfel, insulina poate avea efect inhibitor direct asupra gipofiz.Retseptory insulina, de asemenea, prezent in hipotalamus, deci este posibil ca efectul insulinei aici.
De asemenea, sa sugerat că insulina poate inhiba eliberarea GH prin scăderea nivelului de aminoacizi din plasmă, deoarece aminoacizii stimulează eliberarea GH. De asemenea, s-a observat că insulina reduce nivelurile de ghrelin, un agent puternic pentru creșterea secreției de GH, în sângele circulant (16).
In vitro. a fost de asemenea demonstrat că translocarea receptor blocuri de țesut insulină nepechenochnoy de GR din citosol la suprafața celulei cu efect inhibarea legării GH la retseptorom.Eto său poate fi un alt mod de modul hiperinsulinemia asociate cu obezitatea, GH dă semnale de transmisie (17).
Terapia cu hormoni de creștere pentru tratamentul obezității
Am discutat o serie de motive care GR poate avea potențial o utilizare terapeutică în tratamentul obezității, din cauza deystviya.Tem sale lipolitice Cu toate acestea, rezultatele testelor au fost contradictorii. Această inconsecvență, combinată cu efectele secundare ale tratamentului, care include rezistența la insulină, edem, atralgiyu și sindromul de tunel carpian, pentru a numi câteva, a determinat unii critici să adopte o poziție fermă împotriva utilizării GR pentru tratamentul obezității.
OBIECTIV: Pentru a rezuma rapoartele din literatura de specialitate referitoare la efectul tratării obezității cu hormoni de creștere (GH).
METODE ȘI PROCEDURI: Încercările clinice de a trata pacienții cu obezitate cu GH au fost revăzute și sintetizate. De exemplu, s-au înregistrat informații privind efectele GR asupra grăsimii corporale și distribuția grăsimii corporale, toleranța la glucoză / rezistența la insulină și efectele adverse ale tratamentului.
REZULTATE: GH, administrat împreună cu o dietă hipocalorică, nu a dus la creșterea pierderii de grăsimi sau la menținerea masei musculare. Nici un studiu nu a oferit o dovadă riguroasă a efectului benefic independent al GH asupra obezității viscerale. În toate studiile cu excepția unui singur studiu, toleranța la glucoză în timpul tratamentului cu GH pentru placebo a scăzut.
CONCLUZIE: Volumul studiilor arată efecte benefice nefavorabile sau nefavorabile ale tratamentului cu GH pentru obezitate, în ciuda concentrațiilor plasmatice scăzute de GH asociate cu obezitatea (18).
În ciuda tonului dur al acestor studii, o serie de studii au arătat un efect pozitiv al GH asupra pierderii de grăsime, cu efectele secundare menționate mai sus, care sunt reversibile la sfârșitul tratamentului. În plus, nenumărate rapoarte individuale ale culturarilor și sportivilor contribuie la dovada că GH poate fi eficient pentru pierderea de grăsimi.
Este posibil ca multe dintre studiile care nu au reușit să demonstreze pierderea în greutate după administrarea GH, luând doze extrem de mari, care au fost consolidate sau pre-existente hiperinsulinemie sau hiperinsulinemie induse mai târziu că se schimbă orice efecte lipolitice ale GH.
Am discutat o serie de moduri în care GH stimulează lipoliza, principalul efect fiind stimularea lipazei sensibile la hormoni în adipocite. Dar lipoliza, un termen folosit pentru a descrie mobilizarea acizilor grași, astfel încât acestea să poată fi folosite ca combustibil, nu același lucru, că oxidarea efectivă a acestor acizi grași pentru producerea de energie în țesutul muscular.
Poate că eșecul unora dintre studiile arată o pierdere de grăsime în timpul tratamentului cu GH este rezultatul eșecului de lipide oxidate, care GR pune la dispoziție ca o sursă potențială de combustibil. Aparent, acest lucru nu este cazul, cu toate acestea, pentru că cercetările au demonstrat că GH crește efectiv oxidarea lipidelor, datorită oxidării glucozei prin activarea t. N. Ciclul de glucoza - acid gras unde utilizarea preferată de grăsime ca și combustibil a substratului inhiba utilizarea glucozei ca un combustibil (21) (Acest proces furnizează efectiv o explicație mecanicistă a modului în care recepția GR induce rezistența la insulină: atunci când mai mulți acizi grași este utilizat ca celulele de combustibil ia mai puțin glucoză pentru utilizarea ca substrat de combustibil, ceea ce duce la intoleranță la glucoză).
În plus față de stimularea utilizării preferate a grăsimii ca substrat combustibil crește creșterea disponibilității sale lipoliza, GR, aparent, stimulează direct oxidarea lipidelor poate suprareglarea enzime mitocondriale cheie, enzime implicate în oxidarea (22).
Mai mult decât atât, un alt efect bine-cunoscut al hormonului de creștere - este de a reduce decalajul în mușchii scheletici în timpul postului (23) .Teleologicheski vorbind, corpul secreta GH in timpul restrictie de calorii in incercarea de a mentine muschii scheletici ca urmare a creșterii de oxidare grăsime a combustibilului. Astfel, în timpul perioadei de restrictie de calorii, GH este responsabil pentru un grad redus de utilizare a energiei cu o grăsime preferabil oxidat.
12. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Mar. 66 (3): 489-94. Creșterea reacției hormonului de creștere (GH) la hormonul de eliberare a hormonului de creștere după manipularea dietei la subiecții obezi și neobișnuiți. Kelijman M, Frohman LA.