Consecințele biotransformării medicamentelor
Ca urmare a biotransformării, structura și activitatea chimică a medicamentelor nu numai că s-au schimbat, dar medicamentele au un efect semnificativ asupra funcției enzimelor metabolismului lor. Inductorii accelerează biotransformarea, iar inhibitorii o încetinesc.
În prezent, există mai mult de 300 de medicamente cu proprietăți inductoare, de obicei, o substanță lipofilă cu o eliminare lungă jumătate - fenobarbital, medicamente antiepileptice (Benzonalum, fenitoină, carbamazepină), tranchilizante, steroizi, steroizi anabolizanți, testosteron, antibiotice (griseofulvina, rifampicină) . Inductor este producția volatilă de usturoi - allilsulfid.
Inductori stimulează sinteza anumitor izoenzime ale citocromului P-450, de exemplu, agenți antiepileptici, glucocorticoizi și rifampicină activat izozimică ZA4 (Tabel. 7, Capitolul 3). Inducția sunt supuse, de asemenea, enzime de conjugare - glyukuronil- transferaza și glutation transferază-B. Rata de biotransformare prin acțiunea inductorilor crește în 2 - 4 ori.
Inductorii sunt utilizați pentru a accelera biotransformarea substanțelor endogene toxice și a xenobioticii, care formează metaboliți sigure. Indicatiile pentru utilizarea terapeutica si profilactica a inductorilor (fenobarbital, benzonale) sunt urmatoarele:
- Rusus-conflict (glucuroniltransferaza activată, care crește glucuronidarea bilirubinei, un produs al metabolismului hemoglobinei);
- hiperbilirubinemie ereditar atunci când sângele intră bilirubina liberă lipofil este toxic pentru sistemul nervos central (inductori pentru a permite glyukuroniltransferazy administrat unei femei gravide și apoi - un copil nou-născut);
- hipervitaminoza D, tireotoxicoză, hipercorticismului (sindromul Cushing), intoxicația endogenă (arde boala, boli de iradiere, traumatisme, insuficiență renală, obstrucție intestinală acută, sepsis);
- condiții alergice;
- intoxicații cronice xenobiotice, inclusiv dependența de droguri;
- ischemie hepatică în intervenții chirurgicale și insuficiență cardiacă.
Valoare negativă a inducției - accelerarea metabolismului substanțelor endogene (vitaminele D, K, acid folic, hormonii steroizi), dependența și incompatibilitatea cu medicamentele care au clearance-ul metabolic.
Inductorii citocromului P-450 pot stimula producerea de metaboliți toxici. Aceasta este însoțită de deteriorarea membranelor hepatocitelor și a altor celule ale corpului de către radicalii liberi și intermediarii electrofili care formează legături covalente cu proteine, acizi nucleici și lipide. Ca urmare, se activează peroxidarea lipidică, apar neoantigeni, mutageneza și carcinogeneza sunt intensificate.
Inhibitorii sau ireversibil scad reversibil activitatea enzimelor metabolice. Inhibitorii Proprietățile citocromului P-450 și glucuronil au unele antidepresive, chinidina antiaritmic, histamina receptorilor H2 Preparate blocant cimetidina hormoni feminini sexuali, contraceptivele hormonale, medicamente antitumorale, chinolone, antibiotice cloramfenicol eritromicină, claritromicină. Flavonoidele suc de grapefruit inhibă citocromul P-450 ZA4. Un pahar de suc de grapefruit reduce clearance-ul nifedipinei de două ori, care este însoțită de hipotensiune arterială și tahicardie în pericol.
Medicamentele anticholinesterazice, care reduc activitatea pseudocholinesterazei, sporesc efectele farmacologice ale anestezicelor locale (novocaină, dicaină) și alți esteri. Inhibitorul aldehidă dehidrogenază Teturam prelungește efectul toxic al aldehidei acetice. Acest efect este folosit pentru sensibilizarea terapiei alcoolismului cronic.
Inhibarea enzimelor metabolice poate deveni o cauza de complicatii grave ale terapiei. Cimetidina, încetinirea inactivarea anticoagulantelor indirecte, crește probabilitatea de sângerare. Cloramfenicol potențează hipoglicemie la pacienții diabetici care au primit glibenclamidă. Blocker xantinoxidazei Allopurinolul poate provoca azatioprina intoxicație severă și mercaptopurina.
Biotransformarea și efectele medicamentelor asupra enzimelor
Există enzime evidente și ascunse. Cu enzimopatii evidente, există atât schimbări în farmacocinetică și farmacodinamică, cât și procese biochimice din organism în afara consumului de medicamente. Cu enzimopatiile ascunse, tulburările apar doar ca urmare a consumului de medicamente.
O reacție atipică la medicamentele utilizate în doze terapeutice se numește idiosyncrasie (idiosyncrasa greacă, sincrasis - confuzie).
Pentru defectele ereditare evidente este insuficiența de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Aproximativ 150 de variante atipice ale enzimei sunt cunoscute. Purtătorii unui astfel de defect sunt 200 de milioane de persoane, mai mult de 1% din populație suferă în Azerbaidjan, Tadjikistan, țările arabe, Pakistan, Turcia, Indochina, India, America de Sud.
Glucoza-6-fosfat dehidrogenază catalizează șunta de pentoză fosfat, care are o mare importanță pentru funcția normală a eritrocitelor. În acest ciclu se formează NADPH, care participă la reducerea glutationului (factor de protecție antiperoxid) și methemoglobinei.
Când insuficiența de glucoză-6-fosfat dehidrogenază care primesc medicamente cu proprietăți de oxidanți puternici transportate eritrocite duce la dezvoltarea și hemoliza masivă, crize hemolitice. Numărul medicamentelor periculoase includ unele anestezice locale, acid acetilsalicilic, paracetamol, nitrofurani, sulfonamide, medicamente antimalarie chinină, clorochina, primaquine, cloramfenicol, albastru de metilen, vitamina K sintetic (menadiona).
Vicin și conicin - produse de hidroliză a 5-glicozidelor din boabele de vită Viciafava) acționează similar. Conform activității oxidative, aceste substanțe sunt de 10 până la 20 de ori mai mari decât acidul ascorbic. Starea hemolitică cu utilizarea boabelor de cai de către persoanele cu defect de glucoză-6-fosfat dehidrogenază a fost numită favism. Boala începe brusc. Există frisoane, slăbiciune severă, somnolență, colaps, scăderea numărului de celule roșii din sânge, icterul se dezvoltă ca urmare a formării intense a bilirubinei.
EDUCAȚIA NADP-H
CONSOLIDAREA PROTECTIEI ANTI-PEROXIDE
ÎMBUNĂTĂȚIREA FUNCȚIILOR DE BARIERE ȘI MATRIX A MEMBRANILOR
Persoanele cu deficiență de glucoză-6-fosfat dehidrogenază nu trebuie să ia medicamente cu proprietăți de oxidanți puternici. Ei trebuie să excludă din rația de alimente boabe de cai, coacăze roșii și coacăze, să evite contactul cu moli.
Atunci când catalaza este insuficientă, este neutralizată peroxidul. Această enzimă aparentă se manifestă prin ulcerația recurentă și atrofia gingiilor, gangrena gurii și nazofaringe, pierderea dinților. Pentru prima dată, acataliza a fost descrisă de otolaringologul japonez Takahara. La fată de 11 ani, după tratamentul cavității orale cu o soluție de peroxid de hidrogen, nu s-au format bule de oxigen molecular și culoarea sângelui a devenit maro-negru. Persoanele care suferă de acataliză au o sensibilitate ridicată la băuturile alcoolice din cauza scăderii ratei de oxidare a alcoolului etilic. Dimpotrivă, atunci când se otrăvește cu alcool metilic, tulburările în ele sunt mai puțin pronunțate, deoarece conversia metanolului în formaldehidă este încetinită.
Enzima ascunsă este defectul de pseudocholinesterază a sângelui. Această enzimă este o glicoproteină și catalizează hidroliza esterilor (ditilină relaxantă musculară, cocaină locală anestezică, novocaină, dicaină, anestezină).
pseudocolinesterază Atipice hidrolizeaza lent ditilin însă respirator paralizie musculară și oprirea respirației prin acțiunea miorelaxant sunt prelungite de la 6 - 8 minute la 2 -. 3 ore atipice Moștenirea pseudocolinesterază de tip recesive apare. La populațiile europene număr de oameni este heterozigot pentru alela mutantă este de 2 - 4%, numărul de pacienți - 0.03 - 0,05%. Cu toate acestea, cehă și slovacă frecvența purtătoare heterozigote atinge 7%, purtători homozigote - 0,25%. În India de Sud, oamenii cu pseudocolinesterază defect constituie 7% din populație.
Pseudocholinesteraza atipică este detectată în timpul operațiilor chirurgicale cu aplicarea ditilinei. Dacă nu există respirație independentă după durata obișnuită a acestui relaxant muscular, se determină activitatea de pseudocholinesterază în sânge, continuând ventilația artificială a plămânilor. Într-o venă pacienții sunt turnați fie sânge donator cu activitate normală a enzimei, fie un preparat de pseudocholinesterază.
EXCELEREA DROGURILOR
Medicamentele și metaboliții lor polari sunt excretați din organism cu urină, fecale, aer expirat, secreții glandelor. Eliminarea multor medicamente din celule catalizează glicoproteina P-fosfoglicoproteină cu o masă moleculară de 170 kD, care are proprietățile ATPazei. Lanțul polipeptidic al glicoproteinei P conține 1280 de resturi de aminoacizi, formând 12 domenii transmembranare și 2 situsuri de legare la ATP.
În rinichi, medicamentele sunt filtrate, secretate și reabsorbite. Medicamentele ne-proteice bine filtrate și metaboliții lor cu o greutate moleculară de cel mult 5 kDa. Preparatele cu o masă moleculară de 60 kDa nu sunt capabile de filtrare. În intervalul de greutate moleculară intermediară, viteza de filtrare este scăzută și depinde de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului. 4 - 10% din suprafața capilarelor glomerului renal este ocupată de pori cu diametrul de 2 - 4 nm.
Intensitatea filtrării depinde direct de alimentarea cu sânge a rinichilor, AD și este invers proporțională cu presiunea osmotică coloidală a sângelui și a presiunii în capsula glomerulus. Filtrarea scade cu tulburări inflamatorii și degenerative în glomeruli, spasme ale vaselor renale, insuficiență cardiacă, colaps, șoc. Medicamentele lipidice solubile sunt mai ușor de filtrat, dar apoi suferă o reabsorbție semnificativă în tubule, astfel încât excreția lor este relativ mică.
Tabelul 10. Excreția medicamentelor în funcție de pH-ul urinei
Excreția este mai mare în mediul alcalin
Tubilor renali medicamente liposolubili resorbit simpla difuzie, droguri - acizi slabi sunt absorbite mai rapid in urina acidă (urină normală pH = 4 - 6), droguri - baze slabe - sub reacție alcalină (Tabelul 10). Modificarea structurii chimice a drogurilor pot schimba reabsorbția lor. Este cunoscut faptul că medicamentele cu acțiune scurtă sulfamide urosulfan etazol rinichi și în formă activă, și nu reabsorbite, creând o concentrare bacteriostatică ridicată în urină; dimpotrivă, sulfadimetoksin și sulfalen reabsorbția complet expuse, care prelungește în mod semnificativ efectele lor resorbtivi.
Secreția tubilor proximale contort apare medicamente având proprietăți ca acidul (non-steroidiene anti-inflamatoare, diuretice Diacarbum, furosemidul, hidroclorotiazidă, peniciline, cefalosporine) și baze (ganglioplegic, relaxante musculare, antidepresive triciclice, chinidină, chinină). transportori transporta anioni organici secretie. Acest superfamilie de transport de sodiu independent de polipeptide este împărțit în 6 familii și 13 subfamilii. La om, există 36 de transportatori.
Medicamentele pot concura între ele și cu metaboliții organismului pentru legătura cu proteinele purtătoare. Consecințele clinice ale unei astfel de concurențe sunt semnificative, dacă mai mult de 80% din medicament este expus la secreție, pacientul este încălcat prin filtrare și reabsorbție. Se știe că furosemidul, încetinind secreția de indometacin și aminoglicozide, îmbunătățește efectele secundare ale acestora. Diureticele reduc secreția de acid uric, care determină hiperuricemie și exacerbarea gutei latente.
La copii, funcția renală și excreția de medicamente cu urină sunt mai mici decât la adulți. Deci, fluxul sanguin al rinichilor la nou-născuți este de 5 - 6% din volumul minute de sânge, la adulți - 15 - 25%. Filtrarea la copii atinge nivelul adulților cu numai 2 - 2,5 luni. viață. Reabsorbția medicamentelor în copilărie este redusă din cauza numărului redus de nefroni și a imaturității sistemelor de transport. Secreția medicamentelor se dezvoltă doar la 8 luni. viață.
La batranete, ateroscleroza vasculară renală apare, numărul de glomeruli funcționare este redus cu 30%, atenuat filtrare și secreție tubulară. Aceste tulburări de excreție lent prin rinichi multor medicamente - acid acetilsalicilic, butadiona, digoxin, procainamida droguri flecainida, antibiotice (cefalosporine, aminoglicozide).
În timpul sarcinii, excreția de medicamente este accelerată, deoarece fluxul sanguin al rinichilor crește de două ori, rata de filtrare glomerulară - cu 70%. Există o tendință de creștere a pH-ului urinei primare.
O problemă serioasă este folosirea medicamentelor la pacienții cu insuficiență renală, când se modifică multe dintre constantele de eliminare. În practică, pentru a corecta regimul de dozare, la acești pacienți se folosesc nomograme. Acestea permit calculul clearance-ului renal al medicamentelor, pe baza clearance-ului creatininei.
medicamente excreție variază considerabil în hemodializă și dializă peritoneală. De exemplu, jumătate fenobarbitalul de eliminare cu insuficiență renală severă ajunge la 115ch, hemodializa este redus la 8 ore. Medicamentele cu greutate moleculară mică (500 Da) sunt bine trec prin membrana de dializă, molecule mari (heparina, vancomicina) sunt eliminate într-o cantitate minoră. eficienta dializa scade pentru substanțele solubile în grăsimi, medicamentele cu un volum mare de distribuție (digoxină), medicamente asociate cu proteine. ieșire intensiv în salicilați dializa, teofilină, cimetidina, peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, sulfonamide, trimetoprim, izoniazida.
Medicamentele cavitatea gastrică alocate - o bază (morfină). Excreția în bilă are loc prin membranele hepatocitelor prin filtrare (glucoză, ioni) și secreție activă (digoxin, ampicilina, rifampicina, tetraciclina, eritromicina). Concentrația de medicamente biliare prin secreție la 10 - 100 de ori mai mare decât în sânge.
Cu fecale, substanțele care nu sunt absorbite în intestin (de exemplu, sulfuri de metale grele) sunt excretate, precum și excretate cu bila și cu peretele intestinului însuși. Medicamentele solubile în lipide și glucuronurile lor după hidroliza beta-glucuronidazică bacteriană intestinală pot participa la circulația enterohepatică.
Cu aerul expirat, substanțele volatile și gazoase sunt îndepărtate (alcool etilic, mijloace pentru anestezie prin inhalare). Glandele bronchi elimină anionii de iod, brom, camfor. Aceste substanțe, iritând bronhiile, cresc funcția lor secretoare și provoacă un efect expectorant.
Excrețiile glandelor salivare și sudoripare sunt supuse iodurilor, bromurilor, preparatelor din fier, barbituricelor, salicilaților, sulfonamidelor și a unor antibiotice. Poate iritarea pielii (cu intoxicație cronică bromură apare ugrepodobnaya erupție cutanată - bromoderma). Eliberarea fierului prin glandele sudoripare este proporțională cu intensitatea transpirației și poate provoca anemie hipocromă.
Laminatele elimină antibioticele și sulfonamidele, care se găsesc în practică în oftalmologie.
La alăptare este necesar să se țină seama de alocarea medicamentelor de către glandele mamare. Epiteliul glandelor mamare separă sângele de lapte (pH = 6,5-7), prin urmare este mai permeabil pentru medicamentele de bază care se pot acumula în lapte. Deci, raportul concentrațiilor de lapte / plasmă pentru antibiotic - baza de eritromicină este de 7, pentru antibiotic - acidul benzilpenicilin - 0,2. Pătrunderea medicamentelor în lapte depinde, de asemenea, de concentrația lor în sânge și de gradul de legare la proteine. Principalul tip de transport prin epiteliul glandelor mamare este difuzia simplă, uneori medicamentele sunt transportate activ în lapte prin proteine specifice. În laptele, care este o emulsie grasă, medicamentele solubile în lipide (barbiturice) sunt concentrate în fracția de grăsime.
Aplicarea multor medicamente (săruri de litiu, levomicină, izoniazid, citostatice, medicamente radioactive de diagnostic) este contraindicată la alăptare din cauza riscului de efecte toxice asupra nou-născuților. Chiar și concentrațiile mici de medicamente în lapte pot provoca reacții alergice la copii.