Pacienții cu carcinom renal metastatic (CCR) constituie un grup separat de pacienți care, până de curând, medicii ar putea oferi doar terapia cu citokine, care, din păcate, este eficace numai în 15% din cazuri și, astfel, are efecte secundare grave. În ultimii ani, situația sa schimbat, am asistat la apariția unor noi medicamente care blochează în mod fundamental în mod specific anumite link-uri in patogeneza terapii tumorale vizate.
Primul medicament care a fost aprobat de FDA pentru tratamentul cancerului de rinichi metastazat a fost produsul medicamentului Bayer Nexavar (sorafenib).
Calea către înregistrarea medicamentului - un proces cu mai multe etape, în care medicamentul este testat siguranta, stabilit dozele eficiente sunt înregistrate toate posibilele efecte secundare. Astfel, în faza I studiilor de sorafenib studiu de tolerabilitate rezultate bune au fost obținute, regimul optim de dozare selectat - 400 mg de 2 ori pe zi. Mai mult, în studii clinice de faza II, folosind această doză a avut o bună eficiență și tolerabilitate. Apoi, într-un bine cunoscut faza III TARGET studiu (multicentric, controlat cu placebo, studiu, randomizat, dublu-orb), implicând 903 pacienți cu RCC avansat o confirmare finală a eficacității, siguranța și tolerabilitatea medicamentului a fost obținută.
Mecanismul de acțiune este cel mai versatil sorafenib printre agenții țintă, inhibă proliferarea celulară și angiogeneza prin care acționează asupra receptorilor tirozin kinaze și Raf-serina / treonina kinaza in celulele tumorale si celulele vasculare tumorale.
Ca majoritatea altor medicamente vizate de terapie, sorafenib cauzează în primul rând stabilizarea bolii și, mai puțin frecvent, regresia completă a tumorii. Aceasta necesită o prescripție lungă și constantă a medicamentului la pacienții care au un răspuns pozitiv la tratament.
În cazul administrării pe termen lung, siguranța și tolerabilitatea medicamentului sunt de o importanță deosebită, iar medicamentul ales trebuie să aibă un spectru așteptat și bine controlat al efectelor secundare. Studiul de mai sus al TARGET a făcut posibilă diferențierea efectelor toxice cauzate de administrarea medicamentului.
Siguranța medicamentului a fost evaluată prin compararea celor două grupe de pacienți: un pacient grup 1 a primit 451 sorafenib la o doză de 400 mg de 2 ori pe zi, o medie de 23 de săptămâni, iar în data de 2 - 452 cu placebo, o medie de 12 săptămâni. În ambele grupuri, aceeași frecvență de întrerupere a tratamentului a fost observată datorită dezvoltării efectelor secundare (10% față de 8%, respectiv). Reacțiile adverse frecvente în ambele grupuri au fost simptomele cutanate, gastro-intestinale și constituționale. În principiu, au fost clasificate ca grade I-II de toxicitate pe scara CTCAE (versiunea 3) și s-au manifestat în primele 2 cicluri de tratament, fără a se evidenția acumularea efectului toxic al medicamentului. Manifestarea cea mai gravă a toxicității medicamentului a fost hipertensiune (AH) încorporat 1% dintre pacienții din grupul și sorafenib, în orice caz - în grupul placebo și observate mai ales in timpul primul ciclu. Hematologic toxicitate - anemie de grad III-IV a apărut în 2% din cazurile de tratament cu sorafenib și în 4% - în grupul placebo. Limfopenie cu grad de toxicitate III-IV a fost observată la 13% dintre pacienți. Neutropenia sau trombocitopenia febrilă de gradul IV nu este documentată în tratamentul cu sorafenib. Trebuie remarcat faptul că manifestările grave ale cardiotoxicitate (ischemie, infarct), care a predominat printre pacienții care au primit sorafenib, dar numărul absolut al acestor evenimente a fost destul de scăzută au fost observate în mai multe cazuri: 3% (n = 12) vs. <1% (n=2) соответственно.
Următoarele sunt caracteristicile celor mai frecvente manifestări ale toxicității și metodele de control al acestora.
toxicitate dermică. Printre cele mai frecvente reacții adverse au fost erupții cutanate (rash în principal maculopapular, eritematoasă pe scalp, fata si trunchi), sindromul mână-picior (definit ca eritrodizesteziya mâini ale pielii și picioarelor) și alopecia, majoritatea reprezentate de gradul I-II de toxicitate. Simptomele de protocol TARGET ale sindromului mână-picior înregistrat pe săptămână 2-3rd de a primi sorafenib ca astfel de simptome timpurii precum furnicături și amorțeli, cu o ușoară înroșire. Mecanismul exact de apariție a sindromului mână-picior este necunoscut. Poate că acest efect este mediat prin inhibarea receptorilor factorului de creștere endotelial vascular, care se regăsește și în tratamentul altor medicamente anti-angiogenice - sunitinib. Desi sindromul ladonnopodoshvenny este efectul cel mai frecvent secundar al sorafenib, ceea ce duce la întreruperea tratamentului, doar 3 din 451 pacienți au întrerupt tratamentul din cauza participării sale la studiul TARGET.
Simptomele de toxicitate cutanată ale sorafenibului apar, de obicei, în decurs de 6 săptămâni de la internare. Pacientul este sfătuit să evite lumina directă a soarelui, să utilizeze protecție solară, să aplice crema hidratantă în mod constant, să folosească îmbrăcăminte și pantofi în vrac. În cazul descuamării sau a toxicității I-II, se recomandă o cremă de 1% cu hidrocortizon de cel puțin 4 ori pe zi. Prednisolonul administrat într-o doză de 25 mg de două ori pe zi, urmată de o tranziție de 10 mg de două ori pe zi timp de 1-2 săptămâni, este indicată prin dezvoltarea toxicității cutanate de gradul trei.
În funcție de gradul de manifestare a efectelor toxice, se sugerează recomandări pentru modificarea dozei de medicament. Odată cu dezvoltarea toxicității de grad I, tratamentul este continuat fără corectarea dozei, gradul II - doza de sorafenib este redusă la 400 mg / zi, urmată de revenirea la doza uzuală la recuperare la gradul 0-I. Dacă nu există o îmbunătățire în decurs de 7 zile sau un al doilea sau al treilea episod de toxicitate, doza de sorafenib la reluarea tratamentului rămâne la 400 mg pe zi. În cazul în care al patrulea episod este marcat, medicamentul este anulat.
Dacă apare primul episod de toxicitate cutanată de gradul III, este necesar să întrerupeți tratamentul înainte de restabilirea stării la gradul 0-I. După reluarea tratamentului, reduceți doza la 400 mg pe zi și apoi, după 28 de zile, continuați tratamentul în doza obișnuită. Cu un al doilea episod de toxicitate de gradul III, este de asemenea necesar să nu mai luați medicamentul, iar în cazul recuperării la gradul 0 - să mergeți la o doză de 400 mg pe zi. În cazul altui - al treilea episod - tratamentul este anulat.
Manifestări ale toxicității gastrointestinale. Efectele secundare din tractul gastro-intestinal au fost întâlnite în 69% din cazuri când au fost tratați cu sorafenib. Cele mai frecvente efecte toxice au fost: diaree (43%) și greață (23%) de grade I și II de toxicitate. Diareea și mucozita cavității bucale au fost singurele manifestări ale toxicității gastrointestinale de gradul doi, întâlnite la terapia cu sorafenib. Utilizarea antiemeticelor (pietriș, stemetil, zofran) este recomandată în cazurile de greață și vărsături. Pentru a opri diareea, utilizarea medicamentelor antidiarrale (loperamida) este eficientă. În cazul dispepsiei, se indică antiacide (maalox), blocante ale receptorilor de H2 (famotidină), inhibitori ai pompei de protoni (pantoprazol). Recomandări generale: excludeți cafeaua, alcoolul, ciocolata, menta, precum și alimentele grase și grase din dieta obișnuită; să crească semnificativ volumul lichidului recepționat care conține sarea și zahărul; evitați să mâncați înainte de a merge la culcare.
Hipertensiunea arterială. Fenomenele hipertensiunii arteriale au fost observate la 17% dintre pacienții din grupul tratat cu sorafenib și doar la 2% în grupul placebo. În principiu, creșterea tensiunii arteriale are loc în primele 2 cicluri de tratament. Cele mai multe dintre aceste fenomene se referă la gradul II de toxicitate. III-IV gradul AH a apărut în 4% din cazuri în grupul cu sorafenib și 0,4% în grupul placebo, doar 1 pacient fiind retras din studiul TARGET datorită dezvoltării hipertensiunii arteriale.
Pentru a normaliza presiunea, diferite grupuri de medicamente antihipertensive sunt utilizate în conformitate cu standardele acceptate de tratament cu AH. Una dintre cerințele pentru pacienții care iau sorafenib este monitorizarea săptămânală a tensiunii arteriale în primele 6 săptămâni de tratament, urmată de o monitorizare regulată. În cazul AH sever sau persistent, se recomandă întreruperea temporară sau prelungită a sorafenibului, în ciuda inițierii tratamentului antihipertensiv.
In ceea ce privește rezultatele tratamentului, după obținerea rezultatelor bune în studiul TARGET a arătat o creștere de 2 ori de supravietuire fara progresia bolii de pacienti cu CCR, rezistent la citokine terapie, au fost inițiate de către Europeană (UE-ARCCS) și America de Nord (SUA-ARCCS) studiul unei largi acces (celule renale avansat Carcinomul sorafenib).
pe scara larga studiile disponibile sunt studii deschise, cât mai aproape de practica clinica reala, din cauza lipsei de selecție pacientului stricte și includerea pacienților care nu sunt potrivite pentru studiul TARGET (opțiuni nesvetlokletochnye pentru CCR metastaze la creier, insuficiență renală cronică, terapie țintită anterior starea de terapie scara ECOG 2). Activarea practic toți pacienții cu cancer renal la programe de acces larg trebuie să înțeleagă, aplică dacă rezultatele pozitive ale studiului TARGET pe un grup eterogen de pacienți, practica clinică adecvată.
Rezultatele UE-ARCCS. Eficacitatea sorafenib a fost ridicată în toate grupele de vârstă (inclusiv pacienți cu vârsta peste 65 de ani), la pacienții cu starea somatică severă a pacienților cu opțiuni nesvetlokletochnymi RCC, inclusiv de tip sarcomatoid. Un răspuns bun la tratament a fost observat la pacienții cu metastaze multiorgan si chiar cu metastaze cerebrale, dintre care rata totală de răspuns a fost de 60,7%, cu o mediană a supraviețuirii fără progresia bolii de 7,4 luni. Cel mai important rezultat al studiului a fost faptul că Nexavar a confirmat eficiența sa ridicată în numirea ca prima linie de terapie pentru cancerul renal metastatic. Răspunsul global la tratament la pacienții tratați cu Nexavar ca prima linie de tratament a fost la fel de mare ca și la pacienții care au primit medicamentul ca a doua linie și a fost de 70,6%.
Rezultatele US-ARCCS. Nexavar a fost eficace în diferite subgrupuri de pacienți: pacienți cu metastaze cerebrale (74%), pacienți cu vârsta peste 65 de ani (84%), papilar (81%) și chromophobe (94%) opțiuni pentru cancerul de rinichi. răspuns sumar la tratamentul cu sorafenib la pacienții tratați cu ea ca 1 si terapie linia a 2-a fost la fel de ridicat și a fost de 83% și respectiv 84%. Tolerabilitatea studii Nexavar la un acces larg a fost bun: gradul 3-4 reacții adverse au fost observate rar (3-8%) și în concordanță cu rezultatele TARGET cercetării, care confirmă încă o dată obiectivitatea acestor studii și posibilitatea de a folosi rezultatele pentru sănătatea publică practică.
Neskavar este foarte eficient și sigur ca o primă și a doua linie de terapie pentru cancerul renal metastatic. El a demonstrat a fi eficace la pacienții cu toate tipurile histologice de cancer renal, la pacientii cu metastaze cerebrale, la pacienții vârstnici.
Bayer, conștienți de responsabilitatea lor pentru pacienții tratați cu sorafenib, a stabilit un ajutor pacient - NEKSAPLYUS (NEXAPLUS).
Astăzi, asistenții medicali profesioniști sunt pregătiți să vină la ajutorul pacienților, vizându-i acasă în caz de reacții toxice nedorite. De ce aveți nevoie pentru a participa la acest program? Totul este simplu - o astfel de retragere este posibilă după consimțământul scris al pacientului, așa că, firește, este necesară aprobarea medicului curant. Acest program este implementat în mai multe orașe mari din Rusia.
Toate detaliile pot fi găsite pe site-ul Bayer www.bayerscheringpharma.ru
Material pregătit de Vitaly Chernyaev, oncolog