Conservanți. Sub conservanți substanțe care pot împiedica descompunerea active medicamente ingrediente L care pot apărea ca urmare a înțeles zhiznedeyatelno-> microbi ITS și fungi. Din punct de vedere actual, aplicarea acestui grup de substanțe auxiliare necesită o îngrijire specială și atenție din cauza pericolului real al organismului uman. Faptul că, de regulă, polzuemye utilizat pentru a suprima activitatea microbiană în medicamente conservanți sunt comune otrăvuri proto-plasma n poate avea proprietăți alergice (cancerigene și mutagene). Toxicologie date, orientând stabilirea și transportate prin utilizarea conservanților și a concentrațiilor de modificări la securitatea informatică (50-200 ori reducerea dozei de conservant -vyzyvayuschego efect nu în mod clar negativ în timpul Durata - Foot utilizarea sa la animale) nu a furnizat așa-numitul inofensivitatea acestui sau acelui conservator. [C.32]
Extrapolarea din doze mari până la scădere. A patra extrapolare, adesea necesară, este extrapolarea din doze mari sau mici ale unei substanțe chimice. De obicei, în cazul produselor farmaceutice, această problemă nu apare, deoarece medicamentele sunt adesea folosite în doze destul de mari. Această problemă apare în principal. când avem de-a face cu așa-numitele mutagene de mediu. adică compuși care afectează mulți oameni în doze relativ mici, dar pentru o perioadă lungă de timp. În acest caz, trebuie planificate experimente pe animale care simulează cât mai bine situația reală, de exemplu, supunându-le unor doze mici timp de 1-2 ani. Experimente similare la șoareci au fost efectuate utilizând cafeina și, din fericire pentru toți iubitorii de cafea, au dat rezultate negative [212]. Firește, totuși, că astfel de experimente sunt costisitoare și consumatoare de timp. Cu toate acestea, acestea ar trebui planificate pentru toate substanțele chimice. care afectează oamenii și care au prezentat mutagenicitate la doze mari. Dacă se demonstrează efectele mutagene în cazul unor doze acceptabile mari, adică doze care nu ucid animalul ca rezultat al celeilalte. efecte toxice. este rezonabil să se considere acest compus mutagen și la doze mai mici, cu excepția cazului în care se dovedește contrariul. [C.269]
Metabolism. Un alt factor important care afectează probabilitatea mutagenezei și carcinogenezei este asociat cu diferențele determinate genetic în metabolismul substanțelor străine. inclusiv medicamente și agenți de mediu (xenobiotice). Datele actuale arată că gemenii identici prezintă rate similare de biotransformare a medicamentelor, în ciuda variabilității semnificative a parametrilor biotransfavării în populația generală (Secțiunea 4.5). În acest fel. factori genetici. aparent, au o importanță primordială în descompunerea xenobioticii. De exemplu, studiile la șoareci și la oameni au arătat că hidroxilaza hidrocarburilor arii joacă un rol important în conversia hidrocarburilor policiclice în epoxizi. Componenții epoxidici sunt mult mai carcinogeni decât hidrocarburile. În general, o mică parte a populației. indivizii unind inactivare lent sau xenobiotice transformarea xenobiotice activă în agent mutagen activ, va fi expus la un risc mult mai mare decât populația în ansamblu. Niciun sistem de testare care nu utilizează animale experimentale nu poate pune în lumină acest aspect important al mutagenezei din cauza factorilor de mediu. Prin urmare, poate fi util să se includă adezivul uman în testul Ames (vezi mai sus) [c.268]
Selectarea mutațiilor aleatorii. controlând această caracteristică cantitativă. se aplică în cazurile în care amelioratorul nu are nicio informație despre modul de sinteză a produsului dorit, reglementarea acestuia și relația cu sinteza altor metaboliți. Acum 40 de ani, cu descoperirea penicilinei și apoi a altor antibiotice, această metodă a fost singura posibilă. Cu mare efect, a fost folosit de mai mulți ani în selecția producătorilor acestor medicamente valoroase și, într-un sens, a creat producția industrială de antibiotice. accesibile maselor largi ale populației. Un exemplu clasic de o astfel de selecție este producătorii de bine cunoscute din seria penicilinei Wisconsin efectuate în tulpina parentală bazată US Peni illium hrysogenum NRRL 1951, folosind diverse mutageni fizici și chimici. Selectarea tulpinilor din această serie, care a durat mai mult de 30 de ani, a permis creșterea nivelului de producție a penicilinei de câteva mii de ori în comparație cu nivelul tulpinii inițiale. [C.85]
În cazurile în care dovezile indică mutagenitatea în experimentele in vivo adecvate la mamifere, mărimea sarcinii de mutație suplimentară poate fi estimată prin extrapolarea valorilor obținute în aceste experimente. Este timpul să obțineți estimări similare pentru toate medicamentele sau substanțele chimice din mediul înconjurător. care prezintă mutagenitate. În acest fel, se poate calcula cel puțin o estimare minimă a încărcăturii genetice suplimentare. cauzate de mutații induse chimic. Aceste informații sunt extrem de necesare. Realizarea unor concluzii posibile. trebuie să ținem mereu cont de faptul că, deși impactul oricărui compus particular poate fi slab, efectul cumulativ al unei game largi de compuși mutageni probabil poate fi destul de palpabil. [C.272]
O mai mare atenție ar trebui să fie efectul mutagen al anumitor medicamente, de exemplu, în țara noastră, actinomicină, aminopteri-on, gikantona și altele. Din 1979, toate medicamentele sunt recomandate pentru producerea in urma unor studii aprofundate de toxicologie genetică și pentru a determina gradul de risc în utilizarea lor. Ar trebui să se țină seama de faptul că există unele conexiuni. de exemplu, carcinostatice, pot prezenta activitate mutagenică semnificativă. dar aplicarea lor este încă dictată de necesitatea de a salva viețile pacienților și după o cântărire cuprinzătoare a posibilelor consecințe, astfel de medicamente sunt încă folosite. [C.530]
Efectul secundar al medicamentului este cel mai adesea detectat la scurt timp după începerea farmacoterapiei. Cu toate acestea, efectele mutagene și teratogene pot apărea luni sau chiar ani mai târziu, ceea ce face dificilă identificarea cauzei lor reale. Prin urmare, o atenție deosebită este acordată studiului experimental al noilor medicamente și rezultatelor studiilor epidemiologice. Efectele teratogene inerente antineoplazice agenți, corticosteroizi, androgeni, fenotiazină, alcool și altele. carcinogeneză ciclofosfamida inerente și a anumitor agenți hormonali. [C.165]
Utilizarea conservanților necesită o atenție deosebită și o atenție sporită, deoarece pot avea efecte alergice, cancerigene, embriotrope și mutagene. Având în vedere aceste conservanți speciale, precum și o mai mare reactivitatea lor, conservanți utilizați în prezent numai în cazul în care metodele fizice și tehnici speciale, este imposibil de a preveni o posibilă contaminare microbiană a medicamentelor. [C.286]
Frecvența mutațiilor poate crește semnificativ atunci când anumiți factori fizici și chimici, mutageni, acționează asupra organismului. Mutagentele chimice se găsesc printre otrăvuri industriale, insecticide, erbicide, aditivi alimentari și medicamente. Majoritatea substanțelor cancerigene au, de asemenea, un efect mutagene. În plus, mulți factori biologici. de exemplu, viruși, vaccinuri vii. precum și histamină, hormoni steroizi. produsă în corpul uman. poate provoca mutații. mutageni puternice sunt diferite tipuri de radiatii (raze X gamma - .. Rays, dar, de asemenea, p-h-o particulă, neutroni, etc.) capabile să producă gene si cromozomiale mutatii la om, așa cum este evidențiat de consecințele accidentului de la Cernobîl (vezi capitolul 6. ). [C.26]
Recent, au apărut informații cu privire la mijloacele de asigurare a protecției farmacologice a genomului - nivelul acțiunii mutagene a medicamentelor. [C.276]