Școala de hemofilie
(manual pentru tratamentul la domiciliu al adulților și copiilor,
pacienți cu hemofilie)
Care sunt inhibitorii și cum să le tratezi?
Una dintre cele mai formidabile complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie este dezvoltarea de anticorpi îndreptați împotriva factorului VIII sau IX, ca urmare a faptului că terapia cu medicamente antihemofilice devine ineficientă. Anticorpii blochează activitatea procoagulantă a factorului de coagulare VIII / IX și, prin urmare, sunt numiți inhibitori.
Rata de forme de inhibare este de 5-30% la pacienții cu hemofilie A severa si 2,5-16% cu hemofilie B. severa este generat anticorpi pacienților cu hemofilie sunt aloanticorpi și se referă la o imunoglobulină C
De obicei, inhibitorii apar la pacienții cu hemofilie la începutul copilăriei, după primele 20 de zile de administrare a preparatelor cu factor VIII / IX, cu toate acestea, probabilitatea de dezvoltare a unui inhibitor este mare pentru 200 de zile de administrare. Trebuie reamintit faptul că amenințarea dezvoltării unui inhibitor la pacienții cu hemofilie severă A rămâne pe tot parcursul vieții. Inhibitorii pot să apară pe orice produs antihemophilic (plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat, plasmă și concentrate recombinante cu factor VIII / IX).
factorii genetici identificați care afectează inhibitor de producție (severitatea hemofilie tip de mutație, rasa, istoricul familial de inhibitor de dezvoltare HLA genotip) și non-genetice, adică factori care nu sunt asociate cu ereditatea (FVIII vârstă prima administrare / IX, intensitatea tratamentului - profilactic și / sau, dacă este necesar , durata de aplicare VIII / IX, tranziții frecvente la alte produse).
Apariția unui inhibitor al factorilor VIII / IX agravează prognosticul bolii, sângerarea devine profundă, combinată, dezvoltă devreme artropatie severă și dizabilitate.
Titrul de anticorpi poate varia semnificativ de la caz la caz și chiar din timp în timp la același pacient. 8-10 zile după transfuzie de componente sau produse din sânge în majoritatea pacienților vor experimenta o creștere semnificativă a nivelului de anticorpi, dar de obicei, după 4-8 luni, el a revenit la original. Durata circulației inhibitorului variază de la câteva luni până la câțiva ani. Creșterea frecvenței și cantitatea administrată pacientului cu preparate de sange inhibitor de hemofilie, rezultate nu numai în terapia ineficient, dar, de asemenea, crescut de sângerare după introducerea lor, există așa-numita sângerare paradoxală.
Prezența unui inhibitor în sânge este confirmată de un test specific de coagulare, numit testul Bethesda, o unitate de măsură - unitatea Betezd (BY). În prezent, pentru determinarea titrului inhibitorului este utilizată o metodă Bethesda mai sensibilă în modificarea Nimegen. Cu cât concentrația inhibitorului este mai mare în sânge, cu atât este mai mare numărul de unități Bethesda.
Pacienții care au un titru inhibitor cuprinsă între 0,6 și 5 BU sunt „responsivi low“ sau răspuns scăzut, iar cei care au mai mult de 5 BU sunt considerate „high răspunde“ sau un răspuns ridicat. Determinarea unui inhibitor posibil este obligatorie:- fiecare pacient, indiferent de severitatea bolii înainte și în timpul tratamentului,
- pacienții cu formă severă și moderată severă a bolii, cel puțin o dată pe an pentru observația dispensară,
- fiecare pacient, indiferent de severitatea bolii, înainte de a efectua intervenții chirurgicale și înlăturarea dinților,
- în absența efectului terapiei de substituție în curs de desfășurare în doze adecvate,
- în absența unei creșteri a nivelului factorului de deficit la pacient după introducerea dozelor calculate de concentrate Factorii VIII / IX,
- dacă există un inhibitor în istoricul factorilor de coagulare VIII / IX.
- Terapia de substituție cu concentrate Factorii VIII / IX, bolus / administrare continuă
- Utilizarea medicamentelor cu un mecanism de acțiune "de șunt", care asigură hemostaza, ocolind efectele factorilor VIII / IX.
- concentrate ale complexului de protrombină (CPC). În Federația Rusă complexul de droguri Uman (Kedrion, Italia)
- concentrate activate ale complexului de protrombină (aKPK) - Feiba (Baxter, SUA). Ingredientele active FEIBA NF FHA în combinație cu protrombinei și cantități urme FIHa FVIIa și forma de trombină din complex este de la FVA, calciu 2-valent și protrombinază.
- FVII activat recombinant (rFVIIa) - Novo Saven (NovoNordiks, Danemarca).
- opriți cazurile severe de sângerare acută, pregătiți pacientul pentru intervenția chirurgicală necesară și asigurați un beneficiu de transfuzie în timpul și după intervenția chirurgicală
- pentru a deduce inhibitorul - pentru a provoca toleranță imună sau, cel puțin, pentru a transfera pacientul dintr-o stare de răspuns înaltă la o stare de răspuns scăzut.
Tactica încetării sângerării la pacienții cu o formă de inhibare a hemofiliei depinde în mare măsură de nivelul de răspuns.
Pacienții cu un răspuns scăzut (titru inhibitor de la 0,6 la 5 BY) se caracterizează prin:- practic nici o reacție anamnestică
- un număr mic de complicații
- Costul ieftin al tratamentului
- la un număr de pacienți, tratamentul cu concentrate FVIII / IX este mai eficient decât prin "manevrarea" drogurilor. Acest tip de terapie este metoda de alegere pentru acest grup de pacienți.
- introducerea dozelor mari de concentrate FVIII / IX este de 2-3 ori mai mare decât cea calculată atât pentru oprirea sângerării, cât și în timpul operațiilor.
- NovoSeven - 90 μg / kg greutate corporală în 2-3 ore înainte de oprirea sângerării
- Feiba -75-100 UI / kg greutate corporală 8-12 ore înainte de oprirea sângerării
- creșterea mortalității,
- un număr mare de complicații,
- cu hemostază controlată greu,
- Imposibilitatea utilizării concentratelor FU1H / 1X,
- o scădere a posibilității de tratament chirurgical,
- costul ridicat al tratamentului.
- NovoSeven - 90 mkg / kg greutate corporală în 2-3 ore înainte de oprirea sângerării,
- Feiba - 75-100 U / kg greutate corporală 8-12 ore înainte de oprirea sângerării,
- intravenos imun G-G-0,4 mg / kg greutate corporală / zi timp de 5 zile
- diferite tipuri de imunosupresie (terapie hormonală, medicamente citotoxice)
- Porc FVIII nu este produs. Au fost efectuate studii clinice de FVIII de porc recombinant.
- terapia de inducție a toleranței imune
Pentru a atinge toleranța imunologică, s-au dezvoltat protocoale de tratament: protocolul Bonn cu doze mari, protocolul Malmö, protocolul cu doze mici de la Van Creveld și protocoalele intermediare.
Conform Protocolului de la Bonn:- pacienții cu un nivel scăzut de răspuns primesc FVIII la o doză de 50-100 UI / kg greutate corporală zilnic sau zilnic;
- pacienții cu un nivel ridicat de răspuns primesc FVIII la o doză de 100-150 UI / kg greutate corporală după 12 ore.
Pentru a opri sângerarea apar aplicate aKPK Baxter FEIBA NF, SUA - 50-100 unități / kg greutate corporală la fiecare 8-12 ore sau rFVIIa, NovoSeven NovoNordiks, Danemarca, la rata de 90 ug / kg corp la fiecare 2-3 ore.
Eficacitatea tratamentului pentru Protocolul de la Bonn este determinată de: absența unui inhibitor în două studii, normalizarea indicilor de recuperare și timpul de înjumătățire al factorului VIII, absența producției de inhibitori timp de 6 luni în cursul tratamentului preventiv.
Pentru a atinge toleranța imunologică, se pot utiliza atât concentrate FVIII înalt purificate, cât și stabilizatori VWF (vWF) stabilizați cu plasmă și recombinanți și cu FVIII. Datele actuale confirmă o mai mare eficacitate atunci când se utilizează concentrații de FVIII care conțin pV în inducerea toleranței imune față de concentratele FVIII înalt purificate, plasmă și recombinantă.
Tatyana Andreevna Andreeva, Ph.D.
Șeful Centrului Republican
pentru tratamentul pacienților cu hemofilie,
Sankt-Petersburg.